A TNF-JNK-Axl-ERK signaling axis mediates primary resistance to EGFR inhibition in glioblastoma.
A TNF-JNK-Axl-ERK signaling axis mediates primary resistance to EGFR inhibition in glioblastoma.
复制标题
DOI：
10.1038/nn.4584
复制
发表时间：
2017-08
影响因子：
25
通讯作者：
Habib AA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo G;Gong K;Ali S;Ali N;Shallwani S;Hatanpaa KJ;Pan E;Mickey B;Burma S;Wang DH;Kesari S;Sarkaria JN;Zhao D;Habib AA
异常的EGFR信号传导在癌症中广泛存在，使得EGFR成为治疗的重要靶点。EGFR基因扩增和突变在胶质母细胞瘤（GBM）中很常见，但EGFR抑制剂在治疗这种肿瘤方面并不有效。在这里，我们提出，在胶质瘤细胞的EGFR抑制的主要阻力的结果从一个快速的补偿性反应EGFR抑制介导的细胞存活。我们发现，在表达EGFR野生型或突变型EGFRvIII的胶质瘤细胞中，EGFR抑制触发了由TNF分泌增加驱动的快速适应性反应，导致TNF-JNK-Axl-ERK信号传导轴的激活。在多个节点处抑制该适应性轴使得具有原发性抗性的胶质瘤细胞对EGFR抑制敏感。我们的研究结果为GBM中抗EGFR治疗的多次失败提供了可能的解释，并提出了一种使用EGFR和TNF抑制的组合治疗EGFR表达GBM的新方法。
Aberrant EGFR signaling is widespread in cancer, making the EGFR an important target for therapy. EGFR gene amplification and mutation are common in glioblastoma (GBM), but EGFR inhibition has not been effective in treating this tumor. Here, we propose that primary resistance to EGFR inhibition in glioma cells results from a rapid compensatory response to EGFR inhibition that mediates cell survival. We show that in glioma cells expressing either EGFR wild type or the mutant EGFRvIII, EGFR inhibition triggers a rapid adaptive response driven by increased TNF secretion that leads to activation of a TNF-JNK-Axl-ERK signaling axis. Inhibition of this adaptive axis at multiple nodes renders glioma cells with primary resistance sensitive to EGFR inhibition. Our findings provide a possible explanation for the multiple failures of anti-EGFR therapy in GBM and suggest a new approach to the treatment of EGFR expressing GBM using a combination of EGFR and TNF inhibition.
登录
查看更多内容
影响因子：
10.5
作者：
Inda, Maria-del-Mar;Bonavia, Rudy;Furnari, Frank
通讯作者：
Furnari, Frank
影响因子：
3.3
作者：
Gu X;Zheng Y;Ren B;Zhang R;Mei F;Zhang J;Ma Z
通讯作者：
Ma Z
影响因子：
11.2
作者：
Guo G;Gong K;Wohlfeld B;Hatanpaa KJ;Zhao D;Habib AA
通讯作者：
Habib AA
影响因子：
8
作者：
Greenall, S. A.;Donoghue, J. F.;Johns, T. G.
通讯作者：
Johns, T. G.
影响因子：
11.2
作者：
Fan W;Tang Z;Yin L;Morrison B;Hafez-Khayyata S;Fu P;Huang H;Bagai R;Jiang S;Kresak A;Howell S;Vasanji A;Flask CA;Halmos B;Koon H;Ma PC
通讯作者：
Ma PC