Neurotoxic effects of AZT on developing and adult neurogenesis.
Neurotoxic effects of AZT on developing and adult neurogenesis.
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DOI：
10.3389/fnins.2015.00093
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发表时间：
2015
影响因子：
4.3
通讯作者：
Laywell ED
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Demir M;Laywell ED
叠氮胸苷（AZT）是一种合成的链终止核苷类似物，用于治疗HIV-1感染。虽然AZT不主动通过血脑屏障运输，但它确实在脑脊液中大量积聚，并随后扩散到上覆的实质。由于神经源性龛在解剖学上与脑室系统非常接近，我们假设脑脊液的扩散使神经干/祖细胞及其后代暴露于足以扰乱正常细胞功能的生物学相关水平的AZT。我们采用小鼠体外和体内神经发生模型来评估AZT对发育和成年神经发生的影响。通过体外实验，我们发现AZT通过诱导衰老来降低神经干细胞/祖细胞的群体扩张潜力。此外，在体外神经发生模型中，AZT严重减弱神经母细胞的产生。这些影响在临床相关的动物模型中得到了反映。我们发现，在子宫内暴露于AZT会干扰神经干细胞/祖细胞的群体扩张和神经发生。此外，成年小鼠短期AZT治疗方案抑制室管膜下区神经发生。这些数据揭示了AZT对神经干细胞生物学的新的负面影响。考虑到HIV感染的后遗症通常包括神经功能缺陷——被归入艾滋病痴呆综合症（Brew）——确定AZT在多大程度上以导致或加剧ADC的方式对神经功能产生负面影响是很重要的，以避免将医源性药物效应归因于潜在的疾病过程，从而扭曲AZT治疗的风险/收益分析。
Azidothymidine (AZT) is a synthetic, chain-terminating nucleoside analog used to treat HIV-1 infection. While AZT is not actively transported across the blood brain barrier, it does accumulate at high levels in cerebrospinal fluid, and subsequently diffuses into the overlying parenchyma. Due to the close anatomical proximity of the neurogenic niches to the ventricular system, we hypothesize that diffusion from CSF exposes neural stem/progenitor cells and their progeny to biologically relevant levels of AZT sufficient to perturb normal cell functions. We employed in vitro and in vivo models of mouse neurogenesis in order to assess the effects of AZT on developing and adult neurogenesis. Using in vitro assays we show that AZT reduces the population expansion potential of neural stem/progenitor cells by inducing senescence. Additionally, in a model of in vitro neurogenesis AZT severely attenuates neuroblast production. These effects are mirrored in vivo by clinically-relevant animal models. We show that in utero AZT exposure perturbs both population expansion and neurogenesis among neural stem/progenitor cells. Additionally, a short-term AZT regimen in adult mice suppresses subependymal zone neurogenesis. These data reveal novel negative effects of AZT on neural stem cell biology. Given that the sequelae of HIV infection often include neurologic deficits—subsumed under AIDS Dementia Complex (Brew,)—it is important to determine to what extent AZT negatively affects neurological function in ways that contribute to, or exacerbate, ADC in order to avoid attributing iatrogenic drug effects to the underlying disease process, and thereby skewing the risk/benefit analysis of AZT therapy.
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DOI：
10.1006/faat.1996.0118
发表时间：
1996-08-01
期刊：
FUNDAMENTAL AND APPLIED TOXICOLOGY
影响因子：
--
作者：
Ayers, KM;Clive, D;deMiranda, P
通讯作者：
deMiranda, P
影响因子：
4.6
作者：
Ferrón, S;Mira, H;Blasco, MA
通讯作者：
Blasco, MA
影响因子：
3.2
作者：
Eilers, Mark;Roy, Upal;Mondal, Debasis
通讯作者：
Mondal, Debasis
DOI：
10.1073/pnas.92.20.9363
发表时间：
1995-09-26
影响因子：
11.1
作者：
DIMRI, GP;LEE, XH;CAMPISI, J
通讯作者：
CAMPISI, J
影响因子：
2.9
作者：
Calamandrei, G;Rufini, O;Puopolo, M
通讯作者：
Puopolo, M