Eliminating hypoxic tumor cells improves response to PARP inhibitors in homologous recombination-deficient cancer models.
Eliminating hypoxic tumor cells improves response to PARP inhibitors in homologous recombination-deficient cancer models.
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消除缺氧肿瘤细胞可改善同源重组缺陷癌症模型对 PARP 抑制剂的反应。
DOI：
10.1172/jci146256
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Giaccia,AmatoJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mehibel,Manal;Xu,Yu;Li,CaiyunG;Moon,EuiJung;Thakkar,KaushikN;Diep,AnhN;Kim,RyanK;Bloomstein,JoshuaD;Xiao,Yiren;Bacal,Julien;Saldivar,JoshuaC;Le,Quynh-Thu;Cimprich,KarleneA;Rankin,ErinnB;Giaccia,AmatoJ
缺氧是肿瘤微环境的一个标志性特征，导致对常规化疗的抵抗，但最近报道与聚乙烯吡咯烷酮协同作用。（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）在同源重组-精通虽然这种协同杀伤作用发生在严重缺氧条件下，在缺氧（<0.5%氧气）的情况下，我们的研究表明，中度缺氧（2%氧气）反而促进HR-熟练和HR-缺陷癌细胞中的PARPi抗性。从机制上讲，我们确定减少ROS诱导的DNA损伤的原因所观察到的阻力。为了确定缺氧对肿瘤中PARPi抗性的贡献，我们使用缺氧细胞毒素替拉扎明选择性地杀死缺氧肿瘤细胞。我们发现，与单独用PARPi治疗的肿瘤相比，当与PARPi一起使用时，低氧肿瘤细胞的选择性消除导致显著的抗肿瘤反应，而不增强正常组织毒性。由于具有BRAC 1/2突变的人乳腺癌具有增加的缺氧特征，并且缺氧降低PARPi的功效，因此消除缺氧肿瘤细胞应该增强PARPi疗法的功效。
Hypoxia, a hallmark feature of the tumor microenvironment, causes resistance to conventional chemotherapy, but was recently reported to synergize with poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPis) in homologous recombination–proficient (HR-proficient) cells through suppression of HR. While this synergistic killing occurs under severe hypoxia (<0.5% oxygen), our study shows that moderate hypoxia (2% oxygen) instead promotes PARPi resistance in both HR-proficient and -deficient cancer cells. Mechanistically, we identify reduced ROS-induced DNA damage as the cause for the observed resistance. To determine the contribution of hypoxia to PARPi resistance in tumors, we used the hypoxic cytotoxin tirapazamine to selectively kill hypoxic tumor cells. We found that the selective elimination of hypoxic tumor cells led to a substantial antitumor response when used with PARPi compared with that in tumors treated with PARPi alone, without enhancing normal tissue toxicity. Since human breast cancers with BRAC1/2 mutations have an increased hypoxia signature and hypoxia reduces the efficacy of PARPi, then eliminating hypoxic tumor cells should enhance the efficacy of PARPi therapy.
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DOI：
10.1056/nejmra0809889
发表时间：
2010-05-20
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
D'Andrea AD
通讯作者：
D'Andrea AD
影响因子：
45.3
作者：
Harvey, Vernon;Mouridsen, Henning;Cold, Soeren
通讯作者：
Cold, Soeren
影响因子：
16
作者：
Adamo, Adele;Collis, Spencer J.;La Volpe, Adriana
通讯作者：
La Volpe, Adriana
影响因子：
11.2
作者：
Chan, Norman;Koritzinsky, Marianne;Bristow, Robert G.
通讯作者：
Bristow, Robert G.
影响因子：
10.5
作者：
Chan, DW;Chen, BPC;Chen, DJ
通讯作者：
Chen, DJ