Tissue-specific insulin resistance in mice with mutations in the insulin receptor, IRS-1, and IRS-2
Tissue-specific insulin resistance in mice with mutations in the insulin receptor, IRS-1, and IRS-2
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DOI：
10.1172/jci7917
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发表时间：
2000-01-01
影响因子：
15.9
通讯作者：
Accili, D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kido, Y;Burks, DJ;Accili, D
2 型糖尿病的特征是肌肉、脂肪组织和肝脏中胰岛素作用异常以及 β 细胞功能改变。为了分析胰岛素信号通路在这些过程中的作用，我们培育了胰岛素受体 (ir)、胰岛素受体底物 (irs-1) 和/或 irs-2 组合杂合无效突变的小鼠。 40% 的 ir/irs-1/irs-2(+/-) 小鼠、20% 的 ir/irs-1(+/-) 小鼠、17% 的 ir/irs-2(+/-) 小鼠和 5% 的 ir(+/-) 小鼠患糖尿病。尽管 ir/irs-1(+/-) 和 ir/irs-2(+/-) 的组合杂合性导致相似数量的糖尿病小鼠，但潜在的代谢异常存在显着差异。 ir/irs-1(+/-) 小鼠在骨骼肌和肝脏中出现严重的胰岛素抵抗，并伴有代偿性 β 细胞增生。相反，ir/irs-2(+/-) 小鼠在肝脏中出现严重的胰岛素抵抗，在骨骼肌中出现轻度胰岛素抵抗，并伴有中度 β 细胞增生。三重杂合子在骨骼肌和肝脏中出现严重的胰岛素抵抗，并出现明显的β细胞增生。这些数据表明 IRS 介导胰岛素作用的作用存在组织特异性差异，其中 irs-1 在骨骼肌中起重要作用，而 irs-2 在肝脏中起重要作用。它们还提供了 2 型糖尿病遗传背后的多基因和遗传异质相互作用的实际证明。
Type 2 diabetes is characterized by abnormalities of insulin action in muscle, adipose tissue, and Liver and by altered beta-cell function. To analyze the role of the insulin signaling pathway in these processes, we have generated mice with combined heterozygous null mutations in insulin receptor (ir), insulin receptor substrate (irs-1), and/or irs-2. Diabetes developed in 40% of ir/irs-1/irs-2(+/-), 20% of ir/irs-1(+/-), 17% of ir/irs-2(+/-), and 5% of ir(+/-) mice. Although combined heterozygosity for ir/irs-1(+/-) and ir/irs-2(+/-) results in a similar number of diabetic mice, there are significant differences in the underlying metabolic abnormalities. ir/irs-1(+/-) mice develop severe insulin resistance in skeletal muscle and liver, with compensatory beta-cell hyperplasia, In contrast, ir/irs-2(+/-) mice develop severe insulin resistance in liver, mild insulin resistance in skeletal muscle, and modest beta-cell hyperplasia. Triple heterozygotes develop severe insulin resistance in skeletal muscle and liver and marked beta-cell hyperplasia. These data indicate tissue-specific differences in the roles of IRSs to mediate insulin action, with irs-1 playing a prominent role in skeletal muscle and irs-2 in Liver. They also provide a practical demonstration of the polygenic and genetically heterogeneous interactions underlying the inheritance of type 2 diabetes.