Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways.
Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2011.06.002
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发表时间：
2011-07-06
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Manning BD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yecies JL;Zhang HH;Menon S;Liu S;Yecies D;Lipovsky AI;Gorgun C;Kwiatkowski DJ;Hotamisligil GS;Lee CH;Manning BD
胰岛素通过未知机制激活固醇调节元件结合蛋白（SREBP1c）转录因子以促进肝脏脂肪生成。我们发现这种诱导依赖于雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物1（mTORC1）。为了进一步明确mTORC1在肝脏中对SREBP1c调节的作用，我们构建了肝脏特异性缺失TSC1的小鼠（LTsc1KO），这导致mTORC1的胰岛素非依赖性激活。令人惊讶的是，LTsc1KO小鼠可防止年龄和饮食诱导的肝脏脂肪变性，并且在SREBP1c激活和从头脂肪生成方面表现出肝细胞内在缺陷。这些表型是由mTORC1依赖性胰岛素抵抗驱动的Akt信号减弱所致。因此，在缺乏Akt信号的情况下，mTORC1激活不足以刺激肝脏SREBP1c，这揭示了这种诱导还需要一个额外的下游通路。我们提供的证据表明，这种不依赖mTORC1的通路涉及Akt介导的Insig2a抑制，Insig2a是一种编码SREBP1c抑制剂INSIG2的肝脏特异性转录本。
Through unknown mechanisms, insulin activates the sterol regulatory element-binding protein (SREBP1c) transcription factor to promote hepatic lipogenesis. We find that this induction is dependent on the mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1). To further define the role of mTORC1 in the regulation of SREBP1c in the liver, we generated mice with liver-specific deletion of TSC1 (LTsc1KO), which results in insulin-independent activation of mTORC1. Surprisingly, the LTsc1KO mice are protected from age- and diet-induced hepatic steatosis and display hepatocyte-intrinsic defects in SREBP1c activation and de novo lipogenesis. These phenotypes result from attenuation of Akt signaling driven by mTORC1-dependent insulin resistance. Therefore, mTORC1 activation is not sufficient to stimulate hepatic SREBP1c in the absence of Akt signaling, revealing the existence of an additional downstream pathway also required for this induction. We provide evidence that this mTORC1-independent pathway involves Akt-mediated suppression of Insig2a, a liver-specific transcript encoding the SREBP1c inhibitor INSIG2.
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影响因子：
10.9
作者：
Howell, Jessica J.;Manning, Brendan D.
通讯作者：
Manning, Brendan D.
DOI：
10.1073/pnas.95.11.5987
发表时间：
1998-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Horton, JD;Bashmakov, Y;Shimano, H
通讯作者：
Shimano, H
影响因子：
64.8
作者：
Cunningham, John T.;Rodgers, Joseph T.;Puigserver, Pere
通讯作者：
Puigserver, Pere
DOI：
10.1073/pnas.0914798107
发表时间：
2010-02-23
影响因子：
11.1
作者：
Li, Shijie;Brown, Michael S.;Goldstein, Joseph L.
通讯作者：
Goldstein, Joseph L.
DOI：
10.1073/pnas.0405067102
发表时间：
2005-01-18
影响因子：
11.1
作者：
Hegarty, BD;Bobard, A;Foufelle, F
通讯作者：
Foufelle, F