Harmine is an ATP-competitive inhibitor for dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1A).
Harmine is an ATP-competitive inhibitor for dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1A).
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DOI：
10.1016/j.abb.2010.12.024
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发表时间：
2011-03-15
影响因子：
3.9
通讯作者：
Hwang YW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adayev T;Wegiel J;Hwang YW
Harmine 是一种 β-咔啉生物碱。该化合物是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A (Dyrk1A) 的有效抑制剂，该激酶与唐氏综合症有关。在这项研究中，我们证明去氢骆驼蓬碱可作为 Dyrk1A 的 ATP 竞争性抑制剂。我们的结论得到了去氢骆驼蓬碱抑制的动力学分析以及赋予对去氢骆驼蓬碱显着抗性的 Dyrk1A 突变特征的支持。该突变 V306A 位于激酶中高度保守的 D307 残基旁边，已知激酶可通过 Mg+2 离子协调 ATP 的磷酸基团。 V306A 突变通过差异改变 Dyrk1A 对去氢骆驼蓬碱和 ATP 的亲和力来提供去氢骆驼蓬碱抗性。除了 ATP 亲和力降低外，V306A 突变不会导致 Dyrk1A 活性发生明显改变。这种缺陷可以通过提供生理范围内浓度的 ATP 来完全补偿。我们的结果表明，去氢骆驼蓬碱通过与 ATP 结合袋中的残基相互作用并取代 ATP 来抑制 Dyrk1A 活性。我们的结果还表明，去氢骆驼蓬碱将成为通过探索 Dyrk1A ATP 结合口袋进一步设计选择性 ATP 竞争性 Dyrk1A 抑制剂的良好先导化合物。
Harmine is a β-carboline alkaloid. The compound is a potent inhibitor of dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1A), a kinase implicated in Down syndrome. In this study, we show that harmine functions as an ATP-competitive inhibitor against Dyrk1A. Our conclusion is supported by kinetic analysis of harmine inhibition as well as by the characterization of a Dyrk1A mutation conferring significant resistance to harmine. The mutation, V306A, is located next to the highly conserved D307 residue in kinases known to coordinate the phosphate groups of ATP through a Mg+2 ion. The V306A mutation offers harmine resistance by differentially altering Dyrk1A affinity for harmine and ATP. The V306A mutation causes no apparent alteration to Dyrk1A activity except for the reduction in ATP affinity. This deficiency could be fully compensated by supplying ATP with a concentration in the physiological range. Our results reveal that harmine inhibits Dyrk1A activity by interacting with residues in the ATP-binding pocket and displacing ATP. Our results also suggest that harmine will be a good lead compound for further designing of selective ATP-competitive Dyrk1A inhibitors through exploration of the ATP-binding pocket of Dyrk1A.
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影响因子：
3.5
作者：
Altafaj, X;Dierssen, M;Estivill, X
通讯作者：
Estivill, X
影响因子：
2.5
作者：
Dowjat, Wieslaw K.;Adayev, Tatyana;Wegiel, Jerzy
通讯作者：
Wegiel, Jerzy
影响因子：
3.7
作者：
Knight, James D. R.;Qian, Bin;Baker, David;Kothary, Rashmi
通讯作者：
Kothary, Rashmi
DOI：
10.1073/pnas.0708800104
发表时间：
2007-12-18
影响因子：
11.1
作者：
Fedorov, Oleg;Marsden, Brian;Knapp, Stefan
通讯作者：
Knapp, Stefan
影响因子：
2.9
作者：
Adayev, Tatyana;Chen-Hwang, Mo-Chou;Hwang, Yu-Wen
通讯作者：
Hwang, Yu-Wen