Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology.
Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology.
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DOI：
10.1038/nature10110
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发表时间：
2011-05-25
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Geschwind, Daniel H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Voineagu, Irina;Wang, Xinchen;Johnston, Patrick;Lowe, Jennifer K.;Tian, Yuan;Horvath, Steve;Mill, Jonathan;Cantor, Rita M.;Blencowe, Benjamin J.;Geschwind, Daniel H.
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种常见的、高度遗传的神经发育疾病，其特征是明显的遗传异质性。因此，一个基本问题是自闭症是否代表一种病因学异质性疾病，其中无数的遗传或环境风险因素扰乱了大脑中常见的潜在分子通路。在这里，我们通过基因共表达网络分析证明了自闭症患者和正常大脑之间转录组组织的一致差异。值得注意的是，通常区分额叶和颞叶皮层的基因表达区域模式在 ASD 大脑中显着减弱，表明皮质模式异常。我们进一步鉴定了与自闭症相关的共表达基因的离散模块：富含已知自闭症易感基因的神经元模块，包括神经元特异性剪接因子A2BP1/FOX1，以及富含免疫基因和神经胶质标记物的模块。使用高通量 RNA 测序，我们证明了 ASD 大脑中 A2BP1 依赖性替代外显子的剪接失调。此外，使用已发表的自闭症 GWAS 数据集，我们表明神经元模块富含遗传相关变异，为这些基因与自闭症的因果关系提供了独立支持。相比之下，免疫神经胶质模块没有表现出自闭症 GWAS 信号的富集，表明这一过程的非遗传病因。总的来说，我们的结果为自闭症谱系障碍的聚合分子异常提供了强有力的证据，并暗示转录和剪接失调是这种疾病神经元功能障碍的潜在机制。
Autism spectrum disorder (ASD) is a common, highly heritable neuro-developmental condition characterized by marked genetic heterogeneity. Thus, a fundamental question is whether autism represents an etiologically heterogeneous disorder in which the myriad genetic or environmental risk factors perturb common underlying molecular pathways in the brain. Here, we demonstrate consistent differences in transcriptome organization between autistic and normal brain by gene co-expression network analysis. Remarkably, regional patterns of gene expression that typically distinguish frontal and temporal cortex are significantly attenuated in the ASD brain, suggesting abnormalities in cortical patterning. We further identify discrete modules of co-expressed genes associated with autism: a neuronal module enriched for known autism susceptibility genes, including the neuronal specific splicing factor A2BP1/FOX1, and a module enriched for immune genes and glial markers. Using high-throughput RNA-sequencing we demonstrate dysregulated splicing of A2BP1-dependent alternative exons in ASD brain. Moreover, using a published autism GWAS dataset, we show that the neuronal module is enriched for genetically associated variants, providing independent support for the causal involvement of these genes in autism. In contrast, the immune-glial module showed no enrichment for autism GWAS signals, indicating a non-genetic etiology for this process. Collectively, our results provide strong evidence for convergent molecular abnormalities in ASD, and implicate transcriptional and splicing dysregulation as underlying mechanisms of neuronal dysfunction in this disorder.
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通讯作者：
Geschwind, Daniel H.