Angiomotin binding-induced activation of Merlin/NF2 in the Hippo pathway.
Angiomotin binding-induced activation of Merlin/NF2 in the Hippo pathway.
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Hippo 通路中血管动蛋白结合诱导的 Merlin/NF2 激活
作者：
肿瘤抑制因子 Merlin/NF2 在核心 Hippo 通路激酶 Lats1/2 和 Mst1/2 以及核 E3 泛素连接酶 CRL4 DCAF1 的上游发挥作用。在 2 型神经纤维瘤病和其他癌症患者中已发现大量 Merlin 突变。尽管进行了二十多年的研究，Hippo 通路中 Merlin 的上游调节因子仍然未知。在这里，我们通过高分辨率晶体结构表明，Merlin FERM 结构域上的 Lats1/2 结合位点被 Merlin 的自抑制尾部物理阻断。血管动蛋白结合释放自身抑制并促进 Merlin 与 Lats1/2 的结合。 Merlin 自抑制尾部外部 Ser518 的磷酸化不会明显改变 Merlin 的构象，而是阻止血管动蛋白结合，从而抑制 Hippo 途径激酶激活。聚集在血管动蛋白结合域中的致癌突变会损害血管动蛋白介导的 Merlin 激活。我们的研究结果表明，血管动蛋白和 Merlin 分别在 Hippo 信号传导中连接皮质肌动蛋白丝和核心激酶，并允许构建完整的 Hippo 信号通路。
The tumor suppressor Merlin/NF2 functions upstream of the core Hippo pathway kinases Lats1/2 and Mst1/2, as well as the nuclear E3 ubiquitin ligase CRL4 DCAF1. Numerous mutations of Merlin have been identified in Neurofibromatosis type 2 and other cancer patients. Despite more than two decades of research, the upstream regulator of Merlin in the Hippo pathway remains unknown. Here we show by high-resolution crystal structures that the Lats1/2-binding site on the Merlin FERM domain is physically blocked by Merlin's auto-inhibitory tail. Angiomotin binding releases the auto-inhibition and promotes Merlin's binding to Lats1/2. Phosphorylation of Ser518 outside the Merlin's auto-inhibitory tail does not obviously alter Merlin's conformation, but instead prevents angiomotin from binding and thus inhibits Hippo pathway kinase activation. Cancer-causing mutations clustered in the angiomotin-binding domain impair angiomotin-mediated Merlin activation. Our findings reveal that angiomotin and Merlin respectively interface cortical actin filaments and core kinases in Hippo signaling, and allow construction of a complete Hippo signaling pathway.
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对 NF2/Merlin 肿瘤抑制功能的分子见解。
影响因子：
3.5
作者：
Cooper J;Giancotti FG
通讯作者：
Giancotti FG
影响因子：
9.2
作者：
Hirate, Yoshikazu;Hirahara, Shino;Inoue, Ken-ichi;Suzuki, Atsushi;Alarcon, Vernadeth B.;Akimoto, Kazunori;Hirai, Takaaki;Hara, Takeshi;Adachi, Makoto;Chida, Kazuhiro;Ohno, Shigeo;Marikawa, Yusuke;Nakao, Kazuki;Shimono, Akihiko;Sasaki, Hiroshi
通讯作者：
Sasaki, Hiroshi
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
30.8
作者：
BIANCHI, AB;HARA, T;KLEY, N
通讯作者：
KLEY, N
影响因子：
4.8
作者：
Chan, Siew Wee;Lim, Chun Jye;Hong, Wanjin
通讯作者：
Hong, Wanjin