ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression.
ASXL1 mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.06.032
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发表时间：
2012-08-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Levine RL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abdel-Wahab O;Adli M;LaFave LM;Gao J;Hricik T;Shih AH;Pandey S;Patel JP;Chung YR;Koche R;Perna F;Zhao X;Taylor JE;Park CY;Carroll M;Melnick A;Nimer SD;Jaffe JD;Aifantis I;Bernstein BE;Levine RL
复发性体细胞ASXL 1突变发生在骨髓增生异常（MDS）、骨髓增生性肿瘤（MPN）和急性髓性白血病（AML）患者中，并与不良结局相关。尽管遗传和临床数据暗示骨髓恶性肿瘤中存在ASXL 1突变，但ASXL 1突变的转化机制尚不清楚。在这里，我们确定ASXL 1突变导致PRC 2介导的组蛋白H3赖氨酸27（H3 K27）三甲基化的丢失。通过整合微阵列数据与全基因组蛋白修饰ChIP-Seq数据，我们确定了ASXL 1抑制的靶点，包括已知有助于骨髓转化的后HOXA簇。我们证明ASXL 1与Polycomb抑制复合物2（PRC 2）相关，体内ASXL 1的缺失与NRASG 12 D协同促进髓系白血病发生。
Recurrent somatic ASXL1 mutations occur in patients with myelodysplasia (MDS), myeloproliferative neoplasms (MPN), and acute myeloid leukemia (AML), and are associated with adverse outcome. Despite the genetic and clinical data implicating ASXL1 mutations in myeloid malignancies, the mechanisms of transformation by ASXL1 mutations are not understood. Here we identify that ASXL1 mutations result in loss of PRC2-mediated histone H3 lysine 27 (H3K27) tri-methylation. Through integration of microarray data with genome-wide histone modification ChIP-Seq data we identify targets of ASXL1 repression including the posterior HOXA cluster that is known to contribute to myeloid transformation. We demonstrate that ASXL1 associates with the Polycomb repressive complex 2 (PRC2), and that loss of ASXL1 in vivo collaborates with NRASG12D to promote myeloid leukemogenesis.
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DOI：
10.1126/science.1194472
发表时间：
2010-12-03
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Harbour JW;Onken MD;Roberson ED;Duan S;Cao L;Worley LA;Council ML;Matatall KA;Helms C;Bowcock AM
通讯作者：
Bowcock AM
影响因子：
20.3
作者：
Fisher, Cynthia L.;Pineault, Nicolas;Brock, Hugh W.
通讯作者：
Brock, Hugh W.
DOI：
10.1056/nejmoa1013343
发表时间：
2011-06-30
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Bejar R;Stevenson K;Abdel-Wahab O;Galili N;Nilsson B;Garcia-Manero G;Kantarjian H;Raza A;Levine RL;Neuberg D;Ebert BL
通讯作者：
Ebert BL
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.7
作者：
Figueroa ME;Reimers M;Thompson RF;Ye K;Li Y;Selzer RR;Fridriksson J;Paietta E;Wiernik P;Green RD;Greally JM;Melnick A
通讯作者：
Melnick A