Exogenous α-synuclein fibrils induce Lewy body pathology leading to synaptic dysfunction and neuron death.
Exogenous α-synuclein fibrils induce Lewy body pathology leading to synaptic dysfunction and neuron death.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2011.08.033
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发表时间：
2011-10-06
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Lee VM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Volpicelli-Daley LA;Luk KC;Patel TP;Tanik SA;Riddle DM;Stieber A;Meaney DF;Trojanowski JQ;Lee VM
由 α-突触核蛋白 (α-syn) 组成的内含物，即路易体 (LB) 和路易体神经突 (LN)，定义了突触核蛋白病，包括帕金森病 (PD) 和路易体痴呆 (DLB)。在这里，我们证明，由全长和截短的重组 α-syn 生成的预形成原纤维可能通过吸附介导的内吞作用进入原代神经元，并促进可溶性内源 α-syn 募集到不溶性 PD 样 LB 和 LN 中。值得注意的是，内源 α-syn 足以形成这些聚集体，并且不需要野生型或突变体 α-syn 的过度表达。 LN 样病理首先在轴突中发展，并在核周体中传播形成 LB 样包涵体。病理性 α-syn 的积累导致突触蛋白选择性减少，神经元兴奋性和连接性逐渐受损，最终导致神经元死亡。因此，我们的数据为了解 PD 样 α-syn 内含物的病因学和发病机制及其对神经元功能的影响提供了重要见解，并为发现针对病理性 α-syn 介导的神经变性的治疗方法提供了模型。
Inclusions comprised of α-synuclein (α-syn), i.e. Lewy bodies (LBs) and Lewy neurites (LNs), define synucleinopathies including Parkinson’s Disease (PD) and dementia with Lewy Bodies (DLB). Here, we demonstrate that pre-formed fibrils generated from full length and truncated recombinant α-syn enter primary neurons, likely by adsorptive-mediated endocytosis and promote recruitment of soluble endogenous α-syn into insoluble PD-like LBs and LNs. Remarkably, endogenous α-syn was sufficient for formation of these aggregates, and overexpression of wild type or mutant α-syn was not required. LN-like pathology first developed in axons and propagated to form LB-like inclusions in perikarya. Accumulation of pathologic α-syn led to selective decreases in synaptic proteins, progressive impairments in neuronal excitability and connectivity, and eventually, neuron death. Thus, our data contribute important insights into the etiology and pathogenesis of PD-like α-syn inclusions, their impact on neuronal functions, and provide a model for discovering therapeutics targeting pathologic α-syn- mediated neurodegeneration.
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影响因子：
4.8
作者：
Guo, Jing L.;Lee, Virginia M. -Y.
通讯作者：
Lee, Virginia M. -Y.
DOI：
10.1073/pnas.97.2.571
发表时间：
2000-01-18
影响因子：
11.1
作者：
Conway, KA;Lee, SJ;Lansbury, PT
通讯作者：
Lansbury, PT
影响因子：
6.1
作者：
Chu, Yaping;Kordower, Jeffrey H.
通讯作者：
Kordower, Jeffrey H.
影响因子：
21.3
作者：
Fujiwara, H;Hasegawa, M;Iwatsubo, T
通讯作者：
Iwatsubo, T
DOI：
10.1073/pnas.1005005107
发表时间：
2010-11-09
影响因子：
11.1
作者：
Greten-Harrison, Becket;Polydoro, Manuela;Chandra, Sreeganga S.
通讯作者：
Chandra, Sreeganga S.