Rab29-dependent asymmetrical activation of leucine-rich repeat kinase 2.
Rab29-dependent asymmetrical activation of leucine-rich repeat kinase 2.
复制标题
DOI：
10.1126/science.adi9926
复制
发表时间：
2023-12-22
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
编码富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的 LRRK2 的功能获得性突变是迟发性帕金森病最常见的遗传原因。 LRRK2 被招募到膜细胞器并被 Rab29 激活，Rab29 是 PARK16 位点编码的 Rab 鸟苷三磷酸酶。我们展示了三种寡聚状态的 Rab29-LRRK2 复合物的冷冻电子显微镜结构，提供了 LRRK2 招募和激活过程中的关键快照。 Rab29 诱导 LRRK2 意想不到的四聚体组装，由两个激酶活性中央原聚体和两个激酶失活外围原聚体形成。中心原体类似于 I 型激酶抑制剂 DNL201 捕获的活性样状态，DNL201 是一种经过 1 期临床试验的化合物。我们的工作揭示了 LRRK2 空间调节的结构机制，并为帕金森病治疗的 LRRK2 抑制剂设计提供了见解。
Gain-of-function mutations in LRRK2, which encodes the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), are the most common genetic cause of late-onset Parkinson’s Disease. LRRK2 is recruited to membrane organelles and activated by Rab29, a Rab guanosine triphosphatase encoded in the PARK16 locus. We present cryo–electron microscopy structures of Rab29–LRRK2 complexes in three oligomeric states, providing key snapshots during LRRK2 recruitment and activation. Rab29 induces an unexpected tetrameric assembly of LRRK2, formed by two kinase-active central protomers and two kinase-inactive peripheral protomers. The central protomers resemble the active-like state trapped by the type I kinase inhibitor DNL201, a compound that underwent a phase 1 clinical trial. Our work reveals the structural mechanism of LRRK2 spatial regulation and provides insights into LRRK2 inhibitor design for Parkinson’s disease treatment.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
影响因子：
12.7
作者：
Fan Y;Nirujogi RS;Garrido A;Ruiz-Martínez J;Bergareche-Yarza A;Mondragón-Rezola E;Vinagre-Aragón A;Croitoru I;Gorostidi Pagola A;Paternain Markinez L;Alcalay R;Hickman RA;Düring J;Gomes S;Pratuseviciute N;Padmanabhan S;Valldeoriola F;Pérez Sisqués L;Malagelada C;Ximelis T;Molina Porcel L;Martí MJ;Tolosa E;Alessi DR;Sammler EM
通讯作者：
Sammler EM
影响因子：
3.7
作者：
Waschbüsch D;Michels H;Strassheim S;Ossendorf E;Kessler D;Gloeckner CJ;Barnekow A
通讯作者：
Barnekow A
DOI：
10.1073/pnas.1318306111
发表时间：
2014-02-18
影响因子：
11.1
作者：
Beilina, Alexandria;Rudenko, Iakov N.;Cookson, Mark R.
通讯作者：
Cookson, Mark R.
影响因子：
2.9
作者：
Ito, Genta;Okai, Takuro;Iwatsubo, Takeshi
通讯作者：
Iwatsubo, Takeshi