Pro-aggregant Tau impairs mossy fiber plasticity due to structural changes and Ca(++) dysregulation.
Pro-aggregant Tau impairs mossy fiber plasticity due to structural changes and Ca(++) dysregulation.
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DOI：
10.1186/s40478-015-0193-3
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发表时间：
2015-04-03
影响因子：
7.1
通讯作者：
Mandelkow EM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Decker JM;Krüger L;Sydow A;Zhao S;Frotscher M;Mandelkow E;Mandelkow EM
我们使用表达具有前聚集体突变ΔK280的Tau重复结构域的诱导型小鼠模型来分析海马中的突触前Tau病理学。前聚集体TauRDΔ的表达导致CA 3区中Tau的磷酸化、聚集和错误分选。为了测试突触前的病理生理学，我们使用了苔藓纤维束的电生理学。突触传递在前聚集体TauRDΔ和Tau敲除小鼠中受到严重干扰。苔藓纤维束的长期抑制在促聚集剂TauRDΔ小鼠中失败。我们观察到的增加，在终扣大小，但数量和突触前标记的下降。突触前和突触后结构缺陷都可以通过抑制TauRDΔ聚集来预防。钙成像显示前聚集体TauRDΔ小鼠的结中进行性钙调节异常。在N2 a细胞中，我们甚至在没有缠结负荷的细胞中也观察到这一点，而在原代海马神经元中，短暂的TauRDΔ表达单独引起类似的Ca++失调。超微结构分析显示，突触囊泡池严重耗尽，与突触传递损伤一致。我们的结论是，寡聚体形成的TauRDΔ引起突触前和突触后结构的恶化和Ca++失调，导致突触可塑性缺陷。本文的在线版本（doi：10.1186/s40478-015-0193-3）包含补充材料，可供授权用户使用。
We used an inducible mouse model expressing the Tau repeat domain with the pro-aggregant mutation ΔK280 to analyze presynaptic Tau pathology in the hippocampus. Expression of pro-aggregant TauRDΔ leads to phosphorylation, aggregation and missorting of Tau in area CA3. To test presynaptic pathophysiology we used electrophysiology in the mossy fiber tract. Synaptic transmission was severely disturbed in pro-aggregant TauRDΔ and Tau-knockout mice. Long-term depression of the mossy fiber tract failed in pro-aggregant TauRDΔ mice. We observed an increase in bouton size, but a decline in numbers and presynaptic markers. Both pre-and postsynaptic structural deficits are preventable by inhibition of TauRDΔ aggregation. Calcium imaging revealed progressive calcium dysregulation in boutons of pro-aggregant TauRDΔ mice. In N2a cells we observed this even in cells without tangle load, whilst in primary hippocampal neurons transient TauRDΔ expression alone caused similar Ca++ dysregulation. Ultrastructural analysis revealed a severe depletion of synaptic vesicles pool in accordance with synaptic transmission impairments. We conclude that oligomer formation by TauRDΔ causes pre- and postsynaptic structural deterioration and Ca++ dysregulation which leads to synaptic plasticity deficits. The online version of this article (doi:10.1186/s40478-015-0193-3) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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