Growth factor independence 1 antagonizes a p53-induced DNA damage response pathway in lymphoblastic leukemia.
Growth factor independence 1 antagonizes a p53-induced DNA damage response pathway in lymphoblastic leukemia.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2013.01.011
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发表时间：
2013-02-11
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Möröy T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Khandanpour C;Phelan JD;Vassen L;Schütte J;Chen R;Horman SR;Gaudreau MC;Krongold J;Zhu J;Paul WE;Dührsen U;Göttgens B;Grimes HL;Möröy T
大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）患者目前的治疗失败，突出了更好的治疗的需要。由于致癌信号激活p53依赖的DNA损伤反应和凋亡，白血病细胞必须设计适当的对策。我们在这里表明，生长因子独立性1（Gfi 1）可以起到这样的作用，因为Gfi 1消融加剧了p53反应，并降低了p53诱导的细胞死亡的阈值。具体而言，Gfi 1限制p53活性和促凋亡p53靶标如Bax、Noxa（Pmaip 1）和Puma（Bbc 3）的表达。随后，Gfi 1消融治愈了小鼠的白血病，并限制了小鼠中原发性人T-ALL异种移植物的扩增。这表明靶向Gfi 1可以改善T-ALL或其他淋巴细胞白血病患者的预后。
Most patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) fail current treatments highlighting the need for better therapies. Since oncogenic signaling activates a p53-dependent DNA-damage response and apoptosis, leukemic cells must devise appropriate countermeasures. We show here that growth factor independence 1 (Gfi1) can serve such a function, since Gfi1 ablation exacerbates p53 responses, and lowers the threshold for p53-induced cell death. Specifically, Gfi1 restricts p53 activity and expression of pro-apoptotic p53 targets such as Bax, Noxa (Pmaip1) and Puma (Bbc3). Subsequently, Gfi1 ablation cures mice from leukemia and limits the expansion of primary human T-ALL xenografts in mice. This suggests that targeting Gfi1 could improve the prognosis of patients with T-ALL or other lymphoid leukemias.
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