Nucleoside reverse transcriptase inhibitors possess intrinsic anti-inflammatory activity.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors possess intrinsic anti-inflammatory activity.
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DOI：
10.1126/science.1261754
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发表时间：
2014-11-21
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ambati J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fowler BJ;Gelfand BD;Kim Y;Kerur N;Tarallo V;Hirano Y;Amarnath S;Fowler DH;Radwan M;Young MT;Pittman K;Kubes P;Agarwal HK;Parang K;Hinton DR;Bastos-Carvalho A;Li S;Yasuma T;Mizutani T;Yasuma R;Wright C;Ambati J
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）是阻断逆转录病毒复制的HIV主要治疗药物。Alu（一种内源性逆转录因子，其生命周期也需要逆转录酶）衍生的RNA激活P2 X7和NLRP 3炎性小体，导致地图状萎缩（一种年龄相关性黄斑变性）中视网膜色素上皮（RPE）的细胞死亡。我们发现，NRTI抑制P2 X7介导的NLRP 3炎性小体激活独立于逆转录酶抑制。多个批准的和临床相关的NRTI阻止了由Alu RNA诱导的NLRP 3炎性体的效应物caspase-1活化。NRTI在地图状萎缩、脉络膜新生血管形成、移植物抗宿主病（GVHD）和无菌性肝脏炎症的小鼠模型中有效。我们的研究结果表明，NRTI在P2 X7驱动的疾病中的药物再利用已经成熟。
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) are mainstay therapeutics for HIV that block retrovirus replication. Alu (an endogenous retroelement that also requires reverse transcriptase for its life cycle)-derived RNAs activate P2X7 and the NLRP3 inflammasome to cause cell death of the retinal pigment epithelium (RPE) in geographic atrophy, a type of age-related macular degeneration. We found that NRTIs inhibit P2X7-mediated NLRP3 inflammasome activation independent of reverse transcriptase inhibition. Multiple approved and clinically relevant NRTIs prevented caspase-1 activation, the effector of the NLRP3 inflammasome, induced by Alu RNA. NRTIs were efficacious in mouse models of geographic atrophy, choroidal neovascularization, graft-versus-host disease (GVHD), and sterile liver inflammation. Our findings suggest that NRTIs are ripe for drug repurposing in P2X7-driven diseases.
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