Synthetic Reprogramming of Kinases Expands Cellular Activities of Proteins.
Synthetic Reprogramming of Kinases Expands Cellular Activities of Proteins.
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DOI：
10.1002/anie.202202770
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发表时间：
2022-07-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Choudhary, Amit
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shoba, Veronika M.;Godage, Dhanushka N. P. Munkanatta;Chaudhary, Santosh K.;Deb, Arghya;Siriwardena, Sachini U.;Choudhary, Amit
磷酸化诱导嵌合小分子（PHICS）可以使激酶在新的细胞位置起作用或磷酸化非天然底物（新底物）/位点（新磷酸化）。我们报告了一个模块化的设计和高产率合成这样的PHICS，赋予多种新的活动，蛋白激酶C（PKC）。例如，虽然PKC不能下调引起B细胞恶性表型的布鲁顿酪氨酸激酶的功能获得性变体（S180 A）的活性，但PHICS使PKC能够诱导该变体上的抑制性新磷酸化。此外，虽然PKC通常磷酸化其膜相关底物，但具有PHICS的PKC磷酸化多种基于细胞溶质的新底物（例如，BCR-ABL）。最后，PHICS对BCR-ABL诱导的慢性粒细胞白血病细胞系进行了死亡研究。这些研究显示了合成化学的力量，使用双功能分子扩大细胞中蛋白质的化学和功能多样性。报道了一种高产的双功能分子的合成路线，该双功能分子重编程蛋白激酶C和工程化Abelson激酶的活性以诱导新底物上的磷酸化。这些磷酸化对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和BCR-ABL依赖性癌细胞的活性具有有希望的抑制作用。
Phosphorylation-inducing chimeric small molecules (PHICS) can enable a kinase to act at a new cellular location or phosphorylate non-native substrates (neo-substrates)/ sites (neo-phosphorylations). We report a modular design and high-yielding synthesis of such PHICS that endowed multiple new activities to protein kinase C (PKC). For example, while PKC is unable to downregulate the activity of a gain-of-function variant (S180A) of Bruton’s tyrosine kinase that evokes B cell malignancy phenotype, PHICS enabled PKC to induce inhibitory neo-phosphorylations on this variant. Furthermore, while PKC typically phosphorylates its membrane-associated substrates, PKC with PHICS phosphorylated multiple cytosol-based neo-substrates (e.g., BCR-ABL). Finally, a PHICS for BCR-ABL induced death of chronic myeloid leukemia cell lines. These studies show the power of synthetic chemistry to expand the chemical and functional diversity of proteins in cells using bifunctional molecules. A high-yielding synthetic route to bifunctional molecules that reprogram activities of protein kinase C and engineered Abelson kinase to induce phosphorylation on neo-substrates is reported. These phosphorylations have promising inhibitory effects on the activity of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) and BCR-ABL-dependent cancer cells.
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影响因子：
14.8
作者：
Gerry, Christopher J.;Schreiber, Stuart L.
通讯作者：
Schreiber, Stuart L.
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1080/10409238.2018.1442408
发表时间：
2018-04
影响因子：
6.5
作者：
Newton AC
通讯作者：
Newton AC
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作者：
Nihira, K.;Taira, N.;Yoshida, K.
通讯作者：
Yoshida, K.
影响因子：
16.6
作者：
Duarte, Daniel P.;Lamontanara, Allan J.;Hantschel, Oliver
通讯作者：
Hantschel, Oliver