Mechanism and inhibition of Streptococcus pneumoniae IgA1 protease.
Mechanism and inhibition of Streptococcus pneumoniae IgA1 protease.
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肺炎链球菌IgA1蛋白酶的作用机制及抑制作用。
DOI：
10.1038/s41467-020-19887-3
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发表时间：
2020-11-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Eisenmesser E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Z;Rahkola J;Redzic JS;Chi YC;Tran N;Holyoak T;Zheng H;Janoff E;Eisenmesser E
肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）等寄生性病原体分泌一种巨大的金属蛋白酶毒力因子，负责切割宿主IgA1，但自近30年前发现以来，尽管有可能开发靶向这些酶的疫苗来阻断感染，但其分子机制仍然未知。在这里，我们通过一系列的冷冻电子显微镜单颗粒重建肺炎链球菌IgA1蛋白酶如何促进IgA1底物识别，以及如何可以抑制。具体而言，肺炎链球菌IgA1蛋白酶订阅的活性位点门控机制，其中一个域进行10.0的移动，以促进切割。单克隆抗体结合抑制了这种构象变化，提供了一种直接的手段来阻断宿主界面的感染。这些结构研究解释了数十年的生物学和生化研究，并提供了一个通用的策略，以阻止肺炎链球菌IgA 1蛋白酶活性，以潜在地预防感染。致病性IgA1金属蛋白酶通过切割宿主IgA1阻断初始宿主免疫应答。使用cryoEM，作者在这里提供的结构洞察到肺炎链球菌IgA1蛋白酶的底物识别机制，并开发蛋白酶抑制抗体。
Opportunistic pathogens such as Streptococcus pneumoniae secrete a giant metalloprotease virulence factor responsible for cleaving host IgA1, yet the molecular mechanism has remained unknown since their discovery nearly 30 years ago despite the potential for developing vaccines that target these enzymes to block infection. Here we show through a series of cryo-electron microscopy single particle reconstructions how the Streptococcus pneumoniae IgA1 protease facilitates IgA1 substrate recognition and how this can be inhibited. Specifically, the Streptococcus pneumoniae IgA1 protease subscribes to an active-site-gated mechanism where a domain undergoes a 10.0 Å movement to facilitate cleavage. Monoclonal antibody binding inhibits this conformational change, providing a direct means to block infection at the host interface. These structural studies explain decades of biological and biochemical studies and provides a general strategy to block Streptococcus pneumoniae IgA1 protease activity to potentially prevent infection. Pathogenic IgA1 metalloproteases block the initial host immune response by cleaving host IgA1. Using cryoEM, the authors here provide structural insights into the substrate recognition mechanism of Streptococcus pneumoniae IgA1 protease, and develop a protease-inhibiting antibody.
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影响因子：
6.4
作者：
Bek-Thomsen, Malene;Poulsen, Knud;Kilian, Mogens
通讯作者：
Kilian, Mogens
DOI：
10.1107/s0907444912048664
发表时间：
2013-03-01
影响因子：
2.2
作者：
Correa, Agustin;Trajtenberg, Felipe;Buschiazzo, Alejandro
通讯作者：
Buschiazzo, Alejandro
影响因子：
8
作者：
Chi, Ying-Chih;Rahkola, Jeremy T.;Eisenmesser, Elan Z.
通讯作者：
Eisenmesser, Elan Z.
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3
作者：
Pettersen, EF;Goddard, TD;Ferrin, TE
通讯作者：
Ferrin, TE