New Insight into Amphotericin B Resistance in Aspergillus terreus
New Insight into Amphotericin B Resistance in Aspergillus terreus
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DOI：
10.1128/aac.01283-12
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发表时间：
2013-04-01
影响因子：
4.9
通讯作者：
Lass-Floerl, Cornelia
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blum, Gerhard;Hoertnagl, Caroline;Lass-Floerl, Cornelia
两性霉素 B (AMB) 是主要的抗真菌药物，但耐药机制尚不清楚。我们使用播散性曲霉病小鼠模型比较了 AMB 抗性土曲霉 (ATR) 分离株与 AMB 敏感土曲霉分离株 (ATS) 的体内毒力。此外，我们通过比较麦角甾醇含量、细胞相关的 AMB 水平、AMB 诱导的细胞内流出以及 ATR 和 ATS 之间的促氧化作用，分析了体外内在 AMB 耐药性的分子基础。用 ATS 或 ATR 感染免疫抑制小鼠表明，ATS 株比 ATR 株更致命。然而，AMB 治疗改善了 ATS 感染小鼠的结果，但对感染 ATR 的动物没有积极作用。体外数据表明，麦角甾醇含量并不是AMB耐药的分子基础。与敏感菌株相比，ATR 吸收较少的 AMB，排出更多的细胞内化合物，并且对氧化损伤具有更好的保护作用。我们的实验表明，麦角甾醇含量在内在 AMB 抗性中起次要作用，并且与细胞内细胞相关的 AMB 含量没有直接关系。 AMB 可能通过氧化损伤而不是通过增加膜渗透性来发挥其抗真菌活性。
Amphotericin B (AMB) is the predominant antifungal drug, but the mechanism of resistance is not well understood. We compared the in vivo virulence of an AMB-resistant Aspergillus terreus (ATR) isolate with that of an AMB-susceptible A. terreus isolate (ATS) using a murine model for disseminated aspergillosis. Furthermore, we analyzed the molecular basis of intrinsic AMB resistance in vitro by comparing the ergosterol content, cell-associated AMB levels, AMB-induced intracellular efflux, and prooxidant effects between ATR and ATS. Infection of immunosuppressed mice with ATS or ATR showed that the ATS strain was more lethal than the ATR strain. However, AMB treatment improved the outcome in ATS-infected mice while having no positive effect on the animals infected with ATR. The in vitro data demonstrated that ergosterol content is not the molecular basis for AMB resistance. ATR absorbed less AMB, discharged more intracellular compounds, and had better protection against oxidative damage than the susceptible strain. Our experiments showed that ergosterol content plays a minor role in intrinsic AMB resistance and is not directly associated with intracellular cell-associated AMB content. AMB might exert its antifungal activity by oxidative injury rather than by an increase in membrane permeation.