Drugging evolution of antibiotic resistance at a regulatory network hub.
Drugging evolution of antibiotic resistance at a regulatory network hub.
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DOI：
10.1126/sciadv.adg0188
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发表时间：
2023-06-23
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Rosenberg, Susan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhai, Yin;Pribis, John P.;Dooling, Sean W.;Garcia-Villada, Libertad;Minnick, P. J.;Xia, Jun;Liu, Jingjing;Mei, Qian;Fitzgerald, Devon M.;Herman, Christophe;Hastings, P. J.;Costa-Mattioli, Mauro;Rosenberg, Susan M.
抗生素耐药性的演变是一场世界健康危机，新的突变加剧了这一危机。减缓突变的药物可以作为联合疗法，延长抗生素的保质期，但减缓进化的药物和药物靶点尚未得到充分探索且无效。在这里，我们使用基于网络的策略来识别阻断氟喹诺酮抗生素诱导突变中枢的药物。我们确定了一种美国食品和药物管理局以及欧洲药品管理局批准的药物，氯化地喹铵 (DEQ)，它可以抑制大肠杆菌一般应激反应的激活，从而促进环丙沙星诱导的（应激诱导的）诱变 DNA 断裂修复。我们发现了该途径中被抑制的步骤：上游“严格”饥饿应激反应的激活，并发现 DEQ 减缓了进化，而不利于 DEQ 抗性突变体的增殖。此外，我们还证明了小鼠感染过程中应激诱导的突变以及 DEQ 对其的抑制作用。我们的工作为减缓细菌和一般进化的药物提供了概念验证策略。减缓诱变药物的目标是触发抗生素诱导的抗生素（交叉）耐药性突变的应激反应。
Evolution of antibiotic resistance is a world health crisis, fueled by new mutations. Drugs to slow mutagenesis could, as cotherapies, prolong the shelf-life of antibiotics, yet evolution-slowing drugs and drug targets have been underexplored and ineffective. Here, we used a network-based strategy to identify drugs that block hubs of fluoroquinolone antibiotic-induced mutagenesis. We identify a U.S. Food and Drug Administration– and European Medicines Agency–approved drug, dequalinium chloride (DEQ), that inhibits activation of the Escherichia coli general stress response, which promotes ciprofloxacin-induced (stress-induced) mutagenic DNA break repair. We uncover the step in the pathway inhibited: activation of the upstream “stringent” starvation stress response, and find that DEQ slows evolution without favoring proliferation of DEQ-resistant mutants. Furthermore, we demonstrate stress-induced mutagenesis during mouse infections and its inhibition by DEQ. Our work provides a proof-of-concept strategy for drugs to slow evolution in bacteria and generally. Mutagenesis-decelerating drug targets stress responses that trigger antibiotic-induced mutations to antibiotic (cross)resistance.
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影响因子：
3.5
作者：
CHEREPANOV, PP;WACKERNAGEL, W
通讯作者：
WACKERNAGEL, W
影响因子：
7.7
作者：
Fitzgerald DM;Hastings PJ;Rosenberg SM
通讯作者：
Rosenberg SM
DOI：
10.1073/pnas.0705561104
发表时间：
2007-07-31
影响因子：
11.1
作者：
Bougdour, Alexandre;Gottesman, Susan
通讯作者：
Gottesman, Susan
影响因子：
3.7
作者：
Bunnell, Bryan E.;Escobar, Jillian F.;Crane, John K.
通讯作者：
Crane, John K.
影响因子：
56.9
作者：
Cipponi, Arcadi;Goode, David L.;Thomas, David M.
通讯作者：
Thomas, David M.