Structural characterization and inhibition of the Plasmodium Atg8-Atg3 interaction.
Structural characterization and inhibition of the Plasmodium Atg8-Atg3 interaction.
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DOI：
10.1016/j.jsb.2012.09.001
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发表时间：
2012-12
影响因子：
3
通讯作者：
Bosch, Juergen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hain, Adelaide U. P.;Weltzer, Ryan R.;Hammond, Holly;Jayabalasingham, Bamini;Dinglasan, Rhoel R.;Graham, David R. M.;Colquhoun, David R.;Coppens, Isabelle;Bosch, Juergen
关键词：
自噬相关蛋白被认为在疟原虫中具有多种功能，并被认为是寄生虫生存和发育所必需的。我们研究了恶性疟原虫自噬途径中的两个关键相互作用蛋白Atg 8和Atg 3。这些蛋白质对于自噬体的形成和延伸至关重要，并且对于大自噬过程至关重要。自噬可能是将子孢子转化为红细胞感染性裂殖子所必需的，并且可能对无性血液阶段的其他功能至关重要。在这里，我们描述了一个Atg 8家庭相互作用的基序（AIM）在疟原虫Atg 3，结合疟原虫Atg 8的鉴定。我们确定了PfAtg 8与短Atg 3103 -110肽的共晶体结构，对应于该基序，分辨率为2.2 μ m。我们的体外相互作用研究与我们的X-射线晶体结构一致。此外，他们提出了一个独特的Apicomplexan环从人类Atg 8同源物缺席的重要作用。在低微摩尔浓度下用小分子1，2，3-三羟基苯实现了全长PfAtg 8与PfAtg 3的蛋白质-蛋白质相互作用的预防。我们的结构和相互作用研究共同代表了未来抗疟药物发现和设计这种新型蛋白质-蛋白质相互作用的起点。
The autophagy-related proteins are thought to serve multiple functions in Plasmodium and are considered essential to parasite survival and development. We have studied two key interacting proteins, Atg8 and Atg3, of the autophagy pathway in P. falciparum. These proteins are vital for the formation and elongation of the autophagosome and essential to the process of macroautophagy. Autophagy may be required for conversion of the sporozoite into erythrocytic-infective merozoites and may be crucial for other functions during asexual blood stages. Here we describe the identification of an Atg8 family interacting motif (AIM) in Plasmodium Atg3, which binds Plasmodium Atg8. We determined the co-crystal structure of PfAtg8 with a short Atg3103-110 peptide, corresponding to this motif, to 2.2 å resolution. Our in vitro interaction studies are in agreement with our x-ray crystal structure. Furthermore they suggest an important role for a unique Apicomplexan loop absent from human Atg8 homologues. Prevention of the protein-protein interaction of full length PfAtg8 with PfAtg3 was achieved at low micromolar concentrations with a small molecule, 1,2,3-trihydroxybenzene. Together our structural and interaction studies represent a starting point for future antimalarial drug discovery and design for this novel protein-protein interaction.
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影响因子：
7.3
作者：
Howard, N;Abell, C;van Montfort, RLM
通讯作者：
van Montfort, RLM
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s090744491000644x
发表时间：
2010-05-01
影响因子：
2.2
作者：
Derewenda, Zygmunt S.
通讯作者：
Derewenda, Zygmunt S.
影响因子：
64.8
作者：
Ichimura, Y;Kirisako, T;Ohsumi, Y
通讯作者：
Ohsumi, Y
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K