Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure.
Cardiac myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure.
复制标题
DOI：
10.1126/science.1200113
复制
发表时间：
2011-03-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Morgans DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Malik FI;Hartman JJ;Elias KA;Morgan BP;Rodriguez H;Brejc K;Anderson RL;Sueoka SH;Lee KH;Finer JT;Sakowicz R;Baliga R;Cox DR;Garard M;Godinez G;Kawas R;Kraynack E;Lenzi D;Lu PP;Muci A;Niu C;Qian X;Pierce DW;Pokrovskii M;Suehiro I;Sylvester S;Tochimoto T;Valdez C;Wang W;Katori T;Kass DA;Shen YT;Vatner SF;Morgans DJ
心肌收缩力下降是收缩性心力衰竭的一个核心特征。现有药物通过信号级联间接增强心肌收缩力，但受到与其作用机制相关的不良反应的限制。为了避免这些局限性，我们先前研发了奥美卡替伐美卡比（omecamtiv mecarbil），一种小分子的心肌肌球蛋白直接激活剂。在此，我们表明它与肌球蛋白催化结构域结合，并通过一种变构机制发挥作用，以提高肌球蛋白向强肌动蛋白结合的产生力状态的转变速率。矛盾的是，它在无肌动蛋白存在的情况下抑制三磷酸腺苷（ATP）的周转，这表明它稳定了肌球蛋白的一种肌动蛋白结合构象。在动物模型中，奥美卡替伐美卡比通过增加射血持续时间而不改变收缩速率来增强心脏功能。心肌肌球蛋白激活可能为收缩性心力衰竭提供一种新的治疗方法。
Decreased cardiac contractility is a central feature of systolic heart failure. Existing drugs increase cardiac contractility indirectly through signaling cascades but are limited by their mechanism-related adverse effects. To avoid these limitations, we previously developed omecamtiv mecarbil, a small-molecule, direct activator of cardiac myosin. Here, we show it binds to the myosin catalytic domain and operates by an allosteric mechanism to increase the transition rate of myosin into the strongly actin-bound force-generating state. Paradoxically, it inhibits adenosine 5′-triphosphate (ATP) turnover in the absence of actin, which suggests that it stabilizes an actin-bound conformation of myosin. In animal models, omecamtiv mecarbil increases cardiac function by increasing the duration of ejection without changing the rates of contraction. Cardiac myosin activation may provide a new therapeutic approach for systolic heart failure.
登录
查看更多内容
影响因子：
2.9
作者：
LYMN, RW;TAYLOR, EW
通讯作者：
TAYLOR, EW
影响因子：
56.9
作者：
Grimsby, J;Sarabu, R;Grippo, JF
通讯作者：
Grippo, JF
影响因子：
15.9
作者：
KOMAMURA, K;SHANNON, RP;VATNER, SF
通讯作者：
VATNER, SF
DOI：
10.1152/ajpheart.1999.277.1.h388
发表时间：
1999-07-01
影响因子：
4.8
作者：
Shen, YT;Lynch, JJ;Wiedmann, RT
通讯作者：
Wiedmann, RT
影响因子：
5.5
作者：
CLEEMANN, L;MORAD, M
通讯作者：
MORAD, M