Autophagy induction promoted by m(6)A reader YTHDF3 through translation upregulation of FOXO3 mRNA.
Autophagy induction promoted by m(6)A reader YTHDF3 through translation upregulation of FOXO3 mRNA.
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m6A 阅读器 YTHDF3 通过 FOXO3 mRNA 翻译上调促进自噬诱导
DOI：
10.1038/s41467-022-32963-0
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发表时间：
2022-10-04
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
自噬对于维持细胞能量稳态和细胞适应营养缺乏至关重要，之前已经报道过调节自噬的营养传感器。然而，m6A 等外转录组修饰在调节饥饿诱导的自噬中的作用尚不清楚。在这里，我们证明 m6A 阅读器 YTHDF3 对于自噬诱导至关重要。 m6A 修饰上调，促进营养缺乏时的自噬体形成和溶酶体降解。 METTL3 耗尽会导致功能性 m6A 修饰丧失并抑制 YTHDF3 介导的自噬通量。 YTHDF3 通过识别 FOXO3 mRNA 终止密码子周围的 m6A 修饰位点来促进自噬。 YTHDF3 还招募 eIF3a 和 eIF4B 来促进 FOXO3 翻译，随后启动自噬。总体而言，我们的研究表明表观转录组调节因子 YTHDF3 作为营养应答器发挥作用，从而让我们了解调节代谢稳态的转录后 RNA 修饰。外转录组修饰在自噬中的作用尚不清楚。在这里，作者表明 m6A 阅读器 YTHDF3 作为营养应答器来识别上调的 m6A 修饰，促进 FOXO3 翻译以随后启动自噬。
Autophagy is crucial for maintaining cellular energy homeostasis and for cells to adapt to nutrient deficiency, and nutrient sensors regulating autophagy have been reported previously. However, the role of eiptranscriptomic modifications such as m6A in the regulation of starvation-induced autophagy is unclear. Here, we show that the m6A reader YTHDF3 is essential for autophagy induction. m6A modification is up-regulated to promote autophagosome formation and lysosomal degradation upon nutrient deficiency. METTL3 depletion leads to a loss of functional m6A modification and inhibits YTHDF3-mediated autophagy flux. YTHDF3 promotes autophagy by recognizing m6A modification sites around the stop codon of FOXO3 mRNA. YTHDF3 also recruits eIF3a and eIF4B to facilitate FOXO3 translation, subsequently initiating autophagy. Overall, our study demonstrates that the epitranscriptome regulator YTHDF3 functions as a nutrient responder, providing a glimpse into the post-transcriptional RNA modifications that regulate metabolic homeostasis. The role of eiptranscriptomic modifications in autophagy is unclear. Here, the authors show that the m6A reader YTHDF3 functions as a nutrient responder to recognize upregulated m6A modification, promoting FOXO3 translation to subsequently initiate autophagy.
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