<i>C9ORF72</i> dipeptide repeat proteins disrupt formation of GEM bodies and induce aberrant accumulation of survival of motor neuron protein
<i>C9ORF72</i> dipeptide repeat proteins disrupt formation of GEM bodies and induce aberrant accumulation of survival of motor neuron protein
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<i>C9ORF72</i>二肽重复蛋白破坏GEM体的形成并诱导运动神经元蛋白存活的异常积累
DOI：
10.1101/2021.03.24.436890
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Tsuiji Hitomi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kato Yuma;Yokogawa Minnie;Nakagawa Ikuma;Onodera Kazunari;Okano Hideyuki;Inoue Haruhisa;Hattori Mitsuharu;Okada Yohei;Tsuiji Hitomi
C9 ORF 72基因中GGGGCC重复扩增是肌萎缩侧索硬化症（ALS）最常见的遗传原因，ALS是一种破坏性运动神经元疾病。在ALS患者的神经元中，二肽重复序列蛋白（DPR）由含有重复序列的RNA通过非常规形式的翻译产生，并且这些蛋白质中的一些，特别是含有聚（甘氨酸-精氨酸）和聚（脯氨酸-精氨酸）的蛋白质，对神经元是有毒的。卷曲体双子座（Gemini of coiled bodies，GEM）是运动神经元存活蛋白（survival of motor neuron，SMN）的核心核结构，SMN对于富含U的小核核糖核蛋白（small nuclear ribonucleoproteins，snRNP）的组装是必不可少的。我们以前报道过，在ALS患者的运动神经元中，GEM丢失，snRNP生物合成失调。在这里，我们表明，DPRs干扰GEM的形成和适当的SMN在HeLa细胞和iPSC衍生的运动神经元从ALS患者的C9 ORF 72突变的本地化。聚（甘氨酸-精氨酸）的积累显着减少了GEM的数量，并导致形成异常的细胞质RNA颗粒，隔离SMN。这些发现表明表达DPR的运动神经元中SMN的功能受损，并可能提供一种机制来解释C9 ORF 72-ALS患者运动神经元的脆弱性。
A GGGGCC repeat expansion in theC9ORF72gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a devastating motor neuron disease. In the neurons of ALS patients, dipeptide repeat proteins (DPRs) are produced from repeat-containing RNAs by an unconventional form of translation, and some of these proteins, especially those containing poly(glycine-arginine) and poly(proline-arginine), are toxic to neurons. Gemini of coiled bodies (GEMs) are nuclear structures that harbor survival of motor neuron (SMN) protein, and SMN is essential for the assembly of U-rich small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs) that are central for splicing. We previously reported that GEMs are lost and that snRNP biogenesis is misregulated in the motor neurons of ALS patients. Here we show that DPRs interfere with GEM formation and proper SMN localization in HeLa cells and iPSC-derived motor neurons from an ALS patient with theC9ORF72mutation. The accumulation of poly(glycine-arginine) markedly reduced the number of GEMs and caused the formation of aberrant cytoplasmic RNA granules that sequestered SMN. These findings indicate the functional impairment of SMN in motor neurons expressing DPRs and may provide a mechanism to explain the vulnerability of motor neurons of C9ORF72-ALS patients.
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