Mechanisms underlying metabolic and neural defects in zebrafish and human multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD).
Mechanisms underlying metabolic and neural defects in zebrafish and human multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD).
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DOI：
10.1371/journal.pone.0008329
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发表时间：
2009-12-17
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Balice-Gordon RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song Y;Selak MA;Watson CT;Coutts C;Scherer PC;Panzer JA;Gibbs S;Scott MO;Willer G;Gregg RG;Ali DW;Bennett MJ;Balice-Gordon RJ
在人类中，电子转移黄素蛋白(ETF)或电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)突变会导致MADD/戊二酸尿II型，这是一种常染色体隐性遗传性疾病，特征是一系列破坏性的神经系统、全身和代谢症状。我们发现，斑马鱼突变体在MADD患者的ETFDH、Xille和成纤维细胞中表现出相似的线粒体和代谢异常，包括氧化磷酸化减少，有氧糖酵解增加，以及PPARG-ERK途径上调。这种代谢功能障碍与XAV中异常的神经增殖有关，此外还与其他神经表型和瘫痪有关。引人注目的是，PPARG拮抗剂减弱了XAV中异常的神经增殖并缓解了瘫痪，而PPARG激动剂则增加了野生型胚胎中的神经增殖。这些结果表明，线粒体功能障碍导致有氧糖酵解增加，通过PPARG-ERK途径影响神经发生，这是治疗干预的潜在靶点。
In humans, mutations in electron transfer flavoprotein (ETF) or electron transfer flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) lead to MADD/glutaric aciduria type II, an autosomal recessively inherited disorder characterized by a broad spectrum of devastating neurological, systemic and metabolic symptoms. We show that a zebrafish mutant in ETFDH, xavier, and fibroblast cells from MADD patients demonstrate similar mitochondrial and metabolic abnormalities, including reduced oxidative phosphorylation, increased aerobic glycolysis, and upregulation of the PPARG-ERK pathway. This metabolic dysfunction is associated with aberrant neural proliferation in xav, in addition to other neural phenotypes and paralysis. Strikingly, a PPARG antagonist attenuates aberrant neural proliferation and alleviates paralysis in xav, while PPARG agonists increase neural proliferation in wild type embryos. These results show that mitochondrial dysfunction, leading to an increase in aerobic glycolysis, affects neurogenesis through the PPARG-ERK pathway, a potential target for therapeutic intervention.
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DOI：
10.1042/bj20081386
发表时间：
2009-01-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Murphy MP
通讯作者：
Murphy MP
影响因子：
20.3
作者：
Craven, SE;French, D;Rosenthal, A
通讯作者：
Rosenthal, A
影响因子：
4.2
作者：
Bonham, JR;Guthrie, P;Fairbanks, LD
通讯作者：
Fairbanks, LD
影响因子：
3.8
作者：
Schiff, M;Froissart, R;Vianey-Saban, C
通讯作者：
Vianey-Saban, C
影响因子：
4
作者：
Nam, Dong-Ho;Ramachandran, Sabarish;Cho, Chi-Heum
通讯作者：
Cho, Chi-Heum