βTrCP is Required for HIV-1 Vpu Modulation of CD4, GaLV Env, and BST-2/Tetherin.
βTrCP is Required for HIV-1 Vpu Modulation of CD4, GaLV Env, and BST-2/Tetherin.
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DOI：
10.3390/v10100573
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发表时间：
2018-10-19
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Johnson MC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song YE;Cyburt D;Lucas TM;Gregory DA;Lyddon TD;Johnson MC
人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）辅助蛋白Vpu调节许多蛋白质，包括宿主蛋白CD 4和BST-2/tetherin。Vpu通过与F-Box蛋白βTrCP（1和/或2）相互作用与Skp、Cullin、F-Box（SCF）泛素连接酶相互作用。这种相互作用依赖于Vpu中S52，56的磷酸化。S52、56的突变或SCF的抑制消除了大部分Vpu对CD 4的活性，并部分降低了对BST-2/tetherin的活性。最近，Vpu也被报道与网格蛋白衔接蛋白AP-1和AP-2相互作用，并且这些相互作用也被发现是BST-2/系链蛋白拮抗作用以S52，56依赖性方式所需的。在HIV-1假型化与巨猿白血病病毒（GaLV Env）的试验中，还发现Vpu可以阻止GaLV Env掺入病毒颗粒中，但这种拮抗作用的机制尚未完全了解。为了阐明β TrCP在Vpu功能中的作用，我们使用CRISPR/Cas9产生缺乏βTrCP-1和β TrCP-2的克隆细胞系。在该细胞系中，Vpu对CD 4和GaLV Env的活性被消除，并且对BST-2/tetherin的活性显著降低。在该细胞系中，S52，56残基的突变不再影响Vpu对BST-2/系链蛋白的活性。这些数据表明，S52，56残基在CD 4、GaLV Env和BST-2/tetherin的拮抗作用中的主要作用是募集SCF/βTrCP泛素连接酶。
The Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) accessory protein Vpu modulates numerous proteins, including the host proteins CD4 and BST-2/tetherin. Vpu interacts with the Skp, Cullin, F-Box (SCF) ubiquitin ligase through interactions with the F-Box protein βTrCP (1 and/or 2). This interaction is dependent on phosphorylation of S52,56 in Vpu. Mutation of S52,56, or inhibition of the SCF, abolishes most Vpu activity against CD4 and partly reduces activity against BST-2/tetherin. Recently, Vpu has also been reported to interact with the clathrin adapter proteins AP-1 and AP-2, and these interactions were also found to be required for BST-2/tetherin antagonism in an S52,56 -dependent manner. In assays where HIV-1 is pseudotyped with gibbon ape leukemia virus (GaLV Env), Vpu has also been found to prevent GaLV Env from being incorporated into viral particles, but the mechanism for this antagonism is not fully understood. To clarify the role of the βTrCPs in Vpu function we used CRISPR/Cas9 to generate a clonal cell line lacking both βTrCP-1 and -2. Vpu activity against CD4 and GaLV Env was abolished in this cell line, and activity against BST-2/tetherin reduced significantly. Mutation of the S52,56 residues no longer affected Vpu activity against BST-2/tetherin in this cell line. These data suggest that the primary role of the S52,56 residues in antagonism of CD4, GaLV Env, and BST-2/tetherin is to recruit the SCF/βTrCP ubiquitin ligase.
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