Preclinical evaluation of tyrosine kinase 2 inhibitors for human beta-cell protection in type 1 diabetes.
Preclinical evaluation of tyrosine kinase 2 inhibitors for human beta-cell protection in type 1 diabetes.
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DOI：
10.1111/dom.14104
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发表时间：
2020-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Eizirik DL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Coomans de Brachène A;Castela A;Op de Beeck A;Mirmira RG;Marselli L;Marchetti P;Masse C;Miao W;Leit S;Evans-Molina C;Eizirik DL
1 型糖尿病 (T1D) 是一种慢性自身免疫性疾病，会导致胰腺 β 细胞逐渐丧失。干扰素 (IFN)-α 在早期胰岛炎中胰腺 β 细胞与免疫系统之间的串扰中发挥着关键作用。在人 β 细胞中，IFNα 通过 JAK1 和 TYK2 发出信号，导致内质网应激、炎症和 HLA I 类过度表达。 IFNα 与 IL-1β 协同作用，诱导细胞凋亡。 TYK2 中降低其活性的多态性与预防 T1D 相关，我们假设专门针对 TYK2 的药物抑制剂可以保护人类 β 细胞免受 IFNα 的有害影响。 Nimbus Lakshmi 提供的两种 TYK2 抑制剂在产生人胰岛素的 EndoC-βH1 细胞和人胰岛中进行了测试，使用 RT-qPCR、蛋白质印迹、免疫荧光、ELISA 和核染料评估它们对 IFNα 信号传导、β 细胞功能和病毒感染易感性的影响。测试的两种 TYK2 抑制剂以剂量依赖性方式阻止 IFNα 诱导的人 β 细胞基因表达。它们还保护人类胰岛免受 IFNα + IL-1β 诱导的细胞凋亡。重要的是，这些抑制剂不会改变 β 细胞功能或其在感染潜在的糖尿病柯萨奇病毒 CVB1 和 CVB5 后的存活率。测试的两种 TYK2 抑制剂抑制人 β 细胞中的 IFNα 信号通路，降低其促炎和促凋亡作用，而不会使细胞对病毒感染敏感。临床前研究结果可能为未来使用 TYK2 抑制剂预防和治疗 1 型糖尿病的临床试验铺平道路。
Type 1 diabetes (T1D) is a chronic autoimmune disease leading to progressive loss of pancreatic beta cells. Interferon (IFN)-α plays a critical role in the crosstalk between pancreatic beta cells and the immune system in early insulitis. In human beta cells IFNα signals through JAK1 and TYK2, leading to endoplasmic reticulum stress, inflammation and HLA class I overexpression. IFNα, acting synergistically with IL-1β, induces apoptosis. Polymorphisms in TYK2 that decrease its activity are associated with protection against T1D, and we hypothesized that pharmacological inhibitors that specifically target TYK2 could protect human beta cells against the deleterious effects of IFNα. Two TYK2 inhibitors provided by Nimbus Lakshmi were tested in human insulin-producing EndoC-βH1 cells and human islets to evaluate their effect on IFNα signalling, beta-cell function and susceptibility to viral infection using RT-qPCR, western blot, immunofluorescence, ELISA and nuclear dyes. The two TYK2 inhibitors tested prevented IFNα-induced human beta-cell gene expression in a dose-dependent manner. They also protected human islets against IFNα + IL-1β-induced apoptosis. Importantly, these inhibitors did not modify beta-cell function or their survival following infection with the potential diabetogenic coxsackieviruses CVB1 and CVB5. The two TYK2 inhibitors tested inhibit the IFNα signalling pathway in human beta cells, decreasing its pro-inflammatory and pro-apoptotic effects without sensitizing the cells to viral infection. The preclinical findings could pave the way for future clinical trials with TYK2 inhibitors for the prevention and treatment of type 1 diabetes.
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影响因子：
6.5
作者：
Akahane K;Li Z;Etchin J;Berezovskaya A;Gjini E;Masse CE;Miao W;Rocnik J;Kapeller R;Greenwood JR;Tiv H;Sanda T;Weinstock DM;Look AT
通讯作者：
Look AT
影响因子：
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作者：
Evans-Molina, Carmella;Sims, Emily K.;Sosenko, Jay M.
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Sosenko, Jay M.
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作者：
Lundberg, Marcus;Krogvold, Lars;Skog, Oskar
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Skog, Oskar
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作者：
Papp, Kim;Gordon, Kenneth;Banerjee, Subhashis
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作者：
Marroqui, Laura;Dos Santos, Reinaldo S.;Eizirik, Decio L.
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Eizirik, Decio L.