The Developmental Transcription Factor p63 Is Redeployed to Drive Allergic Skin Inflammation through Phosphorylation by p38α.
The Developmental Transcription Factor p63 Is Redeployed to Drive Allergic Skin Inflammation through Phosphorylation by p38α.
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DOI：
10.4049/jimmunol.2101160
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发表时间：
2022-06-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
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作者：
角质形成细胞（皮肤的上皮细胞）在暴露于环境和内源性炎症触发因素时，会重新编程其基因表达并产生免疫效应分子。目前尚不清楚角质形成细胞如何处理皮肤刺激期间产生的生理信号并从稳态转变为炎症状态。在这里，我们表明，应激激活蛋白激酶 p38α 对于角质形成细胞至关重要，可在细胞因子刺激下促使其转录组发生变化，并驱动暴露于过敏原的皮肤的炎症。 p38α 通过磷酸化 p63 来发挥此功能，p63 是皮肤上皮细胞谱系特性和干性所必需的转录因子。 p38α 的磷酸化改变了 p63 的活性，并将这种发育转录因子重新部署到与炎症相关的基因表达程序中。 p38α 或 p38α-p63 靶基因产物 MMP13 的基因消除和药理抑制可减轻小鼠特应性皮炎样疾病。我们的研究揭示了促进皮肤炎症的上皮分子途径，并且可以通过局部小分子疗法进行治疗。
Keratinocytes, the epithelial cells of the skin, reprogram their gene expression and produce immune effector molecules when exposed to environmental and endogenous triggers of inflammation. It remains unclear how keratinocytes process physiologic signals generated during skin irritation and switch from a homeostatic to an inflammatory state. Here, we show that the stress-activated protein kinase p38α is crucial for keratinocytes to prompt changes in their transcriptome upon cytokine stimulation and drive inflammation in allergen-exposed skin. p38α serves this function by phosphorylating p63, a transcription factor essential for the lineage identity and stemness of the skin epithelium. Phosphorylation by p38α alters the activity of p63 and redeploys this developmental transcription factor to a gene expression program linked to inflammation. Genetic ablation and pharmacologic inhibition of p38α or the p38α-p63 target gene product MMP13 attenuate atopic dermatitis-like disease in mice. Our study reveals an epithelial molecular pathway promoting skin inflammation and actionable through treatment with topical small-molecule therapeutics.
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影响因子：
7.3
作者：
Choo MK;Kraft S;Missero C;Park JM
通讯作者：
Park JM
影响因子：
56.9
作者：
HAN, J;LEE, JD;ULEVITCH, RJ
通讯作者：
ULEVITCH, RJ
影响因子：
64.5
作者：
FRESHNEY, NW;RAWLINSON, L;SAKLATVALA, J
通讯作者：
SAKLATVALA, J
DOI：
10.1074/jbc.m116.764548
发表时间：
2017-02-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Hayakawa M;Hayakawa H;Petrova T;Ritprajak P;Sutavani RV;Jiménez-Andrade GY;Sano Y;Choo MK;Seavitt J;Venigalla RKC;Otsu K;Georgopoulos K;Arthur JSC;Park JM
通讯作者：
Park JM
影响因子：
13.3
作者：
Li, Jie Jack;Johnson, Adam R.
通讯作者：
Johnson, Adam R.