Allosteric control of ACE2 peptidase domain dynamics.
Allosteric control of ACE2 peptidase domain dynamics.
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ACE2肽酶结构域动力学的变构控制。
DOI：
10.1039/d2ob00606e
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发表时间：
2022-05-04
影响因子：
3.2
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
血管紧张素转换酶2（ACE 2）有助于调节血压，是导致SARS和COVID 19的冠状病毒的主要靶点。ACE 2的催化功能依赖于其肽酶结构域（PD）的打开和关闭运动。在这项研究中，我们调查的可能性，变构控制的ACE 2 PD功能动力学。在确认ACE 2 PD结合位点开放-关闭运动在表征其构象景观中占主导地位后，我们观察到病毒受体结合结构域片段中的少数突变能够对ACE 2 PD的结合位点开放产生不同的影响。这表明，与ACE 2 PD的溶剂暴露区域的结合可以有效地改变蛋白质的构象特征，从而可能改变其催化功能。使用有针对性的机器学习模型和基于相对熵的统计分析，我们提出了在原子水平上调节ACE 2 PD结合位点动力学的变构扰动机制。关键的残基和来源的别构调节的ACE PD动力学。
The Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) assists the regulation of blood pressure and is the main target of the coronaviruses responsible for SARS and COVID19. The catalytic function of ACE2 relies on the opening and closing motion of its peptidase domain (PD). In this study we investigated the possibility to the allosteric control of the ACE2 PD functional dynamics. After confirming that ACE2 PD binding site opening-closing motion is dominant in characterizing its conformational landscape, we observed that few mutations in the viral receptor binding domain fragments were able to impart different effects on the binding site opening of ACE2 PD. This showed that binding to the solvent exposed area of ACE2 PD can effectively alter the conformational profile of the protein, and thus likely its catalytic function. Using a targeted machine learning model and relative entropy-based statistical analysis, we proposed the mechanism for the allosteric perturbation that regulates the ACE2 PD binding site dynamics at atomistic level. The key residues and the source of the allosteric regulation of ACE PD dynamics are also presented.
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