Protein phosphorylation and prevention of cytochrome oxidase inhibition by ATP: coupled mechanisms of energy metabolism regulation.
Protein phosphorylation and prevention of cytochrome oxidase inhibition by ATP: coupled mechanisms of energy metabolism regulation.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2011.03.024
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发表时间：
2011-06-08
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Manfredi G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acin-Perez R;Gatti DL;Bai Y;Manfredi G
氧化磷酸化的快速调节对于线粒体适应燃料可用性和能量需求的快速变化至关重要。线粒体内信号通路通过可逆磷酸化调节呼吸链末端酶细胞色素氧化酶（COX）。我们发现pka介导的COX亚基磷酸化决定了哺乳动物线粒体能量通量，并确定了参与这种代谢调节机制的COX亚基IV-1 （COXIV-1）的特异性残基（S58）。通过蛋白质诱变、分子动力学模拟和诱导匹配对接，我们发现COXIV-1磷酸化对线粒体能量代谢的调节与ATP对COX变抗抑制的预防是耦合的。这种调节机制对有效的氧化代谢和细胞存活至关重要。我们提出S58 COXIV-1磷酸化已经进化为一种代谢开关，允许哺乳动物线粒体在能量利用和能量储存之间快速切换。
Rapid regulation of oxidative phosphorylation is crucial for mitochondrial adaptation to swift changes in fuels availability and energy demands. An intra-mitochondrial signaling pathway regulates cytochrome oxidase (COX), the terminal enzyme of the respiratory chain, through reversible phosphorylation. We find that PKA-mediated phosphorylation of a COX subunit dictates mammalian mitochondrial energy fluxes, and identify the specific residue (S58) of COX subunit IV-1 (COXIV-1) that is involved in this mechanism of metabolic regulation. Using protein mutagenesis, molecular dynamics simulations, and induced fit docking, we show that mitochondrial energy metabolism regulation by phosphorylation of COXIV-1 is coupled with prevention of COX allosteric inhibition by ATP. This regulatory mechanism is essential for efficient oxidative metabolism and cell survival. We propose that S58 COXIV-1 phosphorylation has evolved as a metabolic switch that allows mammalian mitochondria to rapidly toggle between energy utilization and energy storage.
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