STING-mediated degradation of IFI16 negatively regulates apoptosis by inhibiting p53 phosphorylation at serine 392.
STING-mediated degradation of IFI16 negatively regulates apoptosis by inhibiting p53 phosphorylation at serine 392.
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STING 介导的 IFI16 降解通过抑制 p53 丝氨酸 392 磷酸化来负向调节细胞凋亡
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100930
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发表时间：
2021-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ma F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li D;Xie L;Qiao Z;Mai S;Zhu J;Zhang F;Chen S;Li L;Shen F;Qin Y;Yao H;He S;Ma F
干扰素-γ诱导因子16在宿主抗病毒免疫过程中触发干扰素基因刺激物(STINT)依赖的I型干扰素的产生，并在抑制肿瘤发生的过程中促进P53依赖的细胞凋亡。我们以前已经报道过，刺痛介导的IFI16降解负性调节I型干扰素的产生。然而，目前尚不清楚STING是否也通过降解IFI16来抑制依赖于IFI16/P53的细胞凋亡。在此，我们的流式细胞术、细胞凋亡检测和免疫印迹分析结果表明，IFI16和p53途径激活剂Nutlin-3协同诱导U2OS和A549细胞的凋亡。蛋白激酶R触发的丝氨酸392位P53的磷酸化是依赖IFI16-P53的细胞凋亡的关键。然而，过表达的STING抑制了P53丝氨酸392的磷酸化，抑制了P53转录活性，抑制了P53靶基因的表达，抑制了P53依赖的线粒体去极化和细胞凋亡。综上所述，我们目前的研究表明，在骨肉瘤和非小细胞肺癌细胞中，STING介导的IFI16降解负向调节IFI16介导的p53依赖的细胞凋亡，这表明STING在某些癌症类型中具有促肿瘤作用，因为它具有强大的降解IFI16上游的能力。
Interferon-γ–inducible factor 16 (IFI16) triggers stimulator of interferon (IFN) genes (STING)–dependent type I IFN production during host antiviral immunity and facilitates p53-dependent apoptosis during suppressing tumorigenesis. We have previously reported that STING-mediated IFI16 degradation negatively regulates type I IFN production. However, it is unknown whether STING also suppresses IFI16/p53-dependent apoptosis via degradation of IFI16. Here, our results from flow cytometry apoptosis detection and immunoblot assays show that IFI16 and nutlin-3, a p53 pathway activator, synergistically induce apoptosis in U2OS and A549 cells. Protein kinase R–triggered phosphorylation of p53 at serine 392 is critical for the IFI16-p53–dependent apoptosis. However, overexpression of STING suppresses p53 serine 392 phosphorylation, p53 transcriptional activity, expression of p53 target genes, and p53-dependent mitochondrial depolarization and apoptosis. In summary, our current study demonstrates that STING-mediated IFI16 degradation negatively regulates IFI16-mediated p53-dependent apoptosis in osteosarcoma and non–small cell lung cancer cells, which suggests a protumorigenic role for STING in certain cancer types because of its potent ability to degrade upstream IFI16.
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