Dpr Acts as a molecular switch, inhibiting Wnt signaling when unphosphorylated, but promoting Wnt signaling when phosphorylated by casein kinase Idelta/epsilon.
Dpr Acts as a molecular switch, inhibiting Wnt signaling when unphosphorylated, but promoting Wnt signaling when phosphorylated by casein kinase Idelta/epsilon.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0005522
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发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Seeling JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Teran E;Branscomb AD;Seeling JM
Wnt通路是发育和肿瘤发生的关键调节因子。Dpr （Dact/Frodo）部分通过其PDZ- b结构域与Dsh的PDZ结构域的相互作用影响Wnt信号。研究表明，XDpr1a及其近亲Frodo以抑制或激活的方式参与了Wnt通路的多个步骤。我们发现XDpr1a在XDsh存在下被酪蛋白激酶Iδ/ε (CKIδ/ε)磷酸化，酪蛋白激酶Iδ/ε是Wnt信号的激活剂。通过XDpr1a的PDZ-B结构域突变，取消XDpr1a结合XDsh的能力，阻断了CK1δ/ε对XDpr1a的磷酸化。相反，在其PDZ结构域具有不能结合XDpr1a的突变的XDsh不会促进XDpr1a的磷酸化。CKIδ/ε对XDpr1a和XDsh的磷酸化降低了它们的相互作用。此外，CKIδ/ε对XDpr1a的磷酸化不仅消除了XDpr1a对β-catenin降解的促进作用，而且阻断了β-catenin的降解。我们的数据表明，CKIδ/ε对XDpr1a的磷酸化依赖于XDpr1a的PDZ- b结构域与XDpr1a的PDZ结构域的相互作用，并且XDpr1a的磷酸化状态决定了它是抑制还是激活Wnt信号。
The Wnt pathway is a key regulator of development and tumorigenesis. Dpr (Dact/Frodo) influences Wnt signaling in part through the interaction of its PDZ-B domain with Dsh's PDZ domain. Studies have shown that XDpr1a and its close relative, Frodo, are involved in multiple steps of the Wnt pathway in either inhibitory or activating roles. We found that XDpr1a is phosphorylated by casein kinase Iδ/ε (CKIδ/ε), an activator of Wnt signaling, in the presence of XDsh. Abrogating XDpr1a's ability to bind XDsh through mutation of XDpr1a's PDZ-B domain blocks CK1δ/ε's phosphorylation of XDpr1a. Conversely, XDsh possessing a mutation in its PDZ domain that is unable to bind XDpr1a does not promote XDpr1a phosphorylation. Phosphorylation of XDpr1a and XDsh by CKIδ/ε decreases their interaction. Moreover, the phosphorylation of XDpr1a by CKIδ/ε not only abrogates XDpr1a's promotion of β-catenin degradation but blocks β-catenin degradation. Our data suggest that XDpr1a phosphorylation by CKIδ/ε is dependent on the interaction of XDpr1a's PDZ-B domain with XDsh's PDZ domain, and that the phosphorylation state of XDpr1a determines whether it inhibits or activates Wnt signaling.
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