Disrupted autophagy and neuronal dysfunction in C. elegans knockin models of FUS amyotrophic lateral sclerosis
Disrupted autophagy and neuronal dysfunction in C. elegans knockin models of FUS amyotrophic lateral sclerosis
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.110195
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发表时间：
2022-01-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Hart, Anne C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baskoylu, Saba N.;Chapkis, Natalie;Hart, Anne C.
FUS基因突变如何导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的神经元功能障碍仍不清楚。为了研究ALS FUS功能障碍的机制，我们使用CRISPR-Cas9介导的基因组编辑来生成线虫敲门模型，创建了R524S和P525L ALS FUS模型。虽然没有检测到FUS包涵体，但ALS FUS动物在应激状态下表现出神经肌肉功能和运动能力的缺陷。与缺乏内源性FUS同源基因的动物不同，ALS FUS动物损害了神经元的自噬，并增加了运动神经元中SQST-1的积累。失去与ALS相关的线虫自噬适配蛋白SQSTM1/p62的同源基因SQST-1可以抑制ALS FUS动物的神经肌肉和应激诱导的运动缺陷，但不能抑制神经元自噬缺陷。因此，在ALS FUS发病机制中，自噬功能障碍是SQSTM1功能的上游，而不是依赖于它。综上所述，我们的发现表明，自噬功能障碍可能有助于ALS fus敲门动物的蛋白质稳态和神经肌肉缺陷。
How mutations in FUS lead to neuronal dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients remains unclear. To examine mechanisms underlying ALS FUS dysfunction, we generate C. elegans knockin models using CRISPR-Cas9-mediated genome editing, creating R524S and P525L ALS FUS models. Although FUS inclusions are not detected, ALS FUS animals show defective neuromuscular function and locomotion under stress. Unlike animals lacking the endogenous FUS ortholog, ALS FUS animals have impaired neuronal autophagy and increased SQST-1 accumulation in motor neurons. Loss of sqst-1, the C. elegans ortholog for ALS-linked, autophagy adaptor protein SQSTM1/p62, suppresses both neuromuscular and stress-induced locomotion defects in ALS FUS animals, but does not suppress neuronal autophagy defects. Therefore, autophagy dysfunction is upstream of, and not dependent on, SQSTM1 function in ALS FUS pathogenesis. Combined, our findings demonstrate that autophagy dysfunction likely contributes to protein homeostasis and neuromuscular defects in ALS FUS knockin animals.