A macrophage NBR1-MEKK3 complex triggers JNK-mediated adipose tissue inflammation in obesity.
A macrophage NBR1-MEKK3 complex triggers JNK-mediated adipose tissue inflammation in obesity.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2014.06.008
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发表时间：
2014-09-02
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Moscat J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hernandez ED;Lee SJ;Kim JY;Duran A;Linares JF;Yajima T;Müller TD;Tschöp MH;Smith SR;Diaz-Meco MT;Moscat J
c-Jun氨基末端激酶（JNK）是肥胖相关炎症和葡萄糖耐受不良的关键决定因素。控制该途径的上游机制仍然未知。在这里，我们报告说，PB 1结构域的适配器NBR 1的水平与促炎分子在代谢综合征患者的脂肪组织中的表达相关，这表明NBR 1在脂肪组织炎症中起着关键作用。我们还发现，骨髓腔中的NBR 1失活损害了巨噬细胞的功能、M1极化和趋化活性，防止脂肪组织炎症，并改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量。此外，我们证明，PB 1结构域的NBR 1和促分裂原活化激酶激酶3（MEKK 3）之间的相互作用，使JNK的激活所需的信号复合物的形成。这些发现共同确定了NBR 1-MEKK 3复合物是肥胖症中JNK信号传导和脂肪组织炎症的关键调节因子。
The c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK) is a critical determinant of obesity-associated inflammation and glucose intolerance. The upstream mechanisms controlling this pathway are still unknown. Here we report that the levels of the PB1 domain-containing adapter NBR1 correlated with the expression of pro-inflammatory molecules in adipose tissue from human patients with metabolic syndrome, suggesting that NBR1 plays a key role in adipose-tissue inflammation. We also show that NBR1 inactivation in the myeloid compartment impairs the function, M1 polarization and chemotactic activity of macrophages, prevents inflammation of adipose tissue, and improves glucose tolerance in obese mice. Furthermore, we demonstrate that an interaction between the PB1 domains of NBR1 and the mitogen-activated kinase kinase 3 (MEKK3) enables the formation of a signaling complex required for the activation of JNK. Together these discoveries identify an NBR1-MEKK3 complex as a key regulator of JNK signaling and adipose-tissue inflammation in obesity.
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