Novel Quinazolinone Inhibitors of ALK2 Flip between Alternate Binding Modes: Structure-Activity Relationship, Structural Characterization, Kinase Profiling, and Cellular Proof of Concept.
Novel Quinazolinone Inhibitors of ALK2 Flip between Alternate Binding Modes: Structure-Activity Relationship, Structural Characterization, Kinase Profiling, and Cellular Proof of Concept.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b00782
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发表时间：
2018-08-23
影响因子：
7.3
通讯作者：
Hoelder S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hudson L;Mui J;Vázquez S;Carvalho DM;Williams E;Jones C;Bullock AN;Hoelder S
结构-活性关系和晶体学数据表明，含有喹唑啉酮的片段在与激活素受体样激酶 2 (ALK2) 结合的两种不同模式之间翻转。我们探索了两种结合模式以发现有效的抑制剂，并表征了触发结合模式翻转的化学修饰。我们报告了激酶选择性并证明该系列化合物可调节癌细胞中的 ALK2。这些抑制剂是发现更先进的 ALK2 抑制剂的有吸引力的起点。
Structure–activity relationship and crystallographic data revealed that quinazolinone-containing fragments flip between two distinct modes of binding to activin receptor-like kinase-2 (ALK2). We explored both binding modes to discover potent inhibitors and characterized the chemical modifications that triggered the flip in binding mode. We report kinase selectivity and demonstrate that compounds of this series modulate ALK2 in cancer cells. These inhibitors are attractive starting points for the discovery of more advanced ALK2 inhibitors.
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