Structure based prediction of subtype-selectivity for adenosine receptor antagonists.
Structure based prediction of subtype-selectivity for adenosine receptor antagonists.
复制标题
DOI：
10.1016/j.neuropharm.2010.07.009
复制
发表时间：
2011-01
影响因子：
4.7
通讯作者：
Abagyan, Ruben
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Katritch, Vsevolod;Kufareva, Irina;Abagyan, Ruben
关键词：
开发安全有效的靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的药物的主要障碍之一是找到对特定受体亚型具有高度选择性的配体。对亚型特异性结合口袋变异和配体-受体相互作用的结构理解可以极大地促进选择性配体的设计。为了深入了解腺苷受体家族（AR：A1，A2 A，A2 B和A3）中配体亚型选择性的结构基础，我们使用最近确定的AA 2AR晶体结构作为模板生成了所有四种亚型的3D模型，并采用配体指导的受体优化方法进行优化。这种方法产生了AR亚型的3D构象模型，有效地解释了不同的已知AR拮抗剂的结合模式和亚型选择性。亚型特异性配体-受体相互作用的分析允许识别配体选择性的主要决定因素，这可能有助于发现更有效的候选药物。
One of the major hurdles in the development of safe and effective drugs targeting G-protein coupled receptors (GPCRs) is finding ligands that are highly selective for a specific receptor subtype. Structural understanding of subtype-specific binding pocket variations and ligand-receptor interactions may greatly facilitate design of selective ligands. To gain insights into the structural basis of ligand subtype selectivity within the family of adenosine receptors (AR: A1, A2A, A2B, and A3) we generated 3D models of all four subtypes using the recently determined crystal structure of the AA2AR as a template, and employing the methodology of ligand-guided receptor optimization for refinement. This approach produced 3D conformational models of AR subtypes that effectively explain binding modes and subtype selectivity for a diverse set of known AR antagonists. Analysis of the subtype-specific ligand-receptor interactions allowed identification of the major determinants of ligand selectivity, which may facilitate discovery of more efficient drug candidates.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1016/s0097-8485(99)00044-3
发表时间：
2000-01-01
期刊：
COMPUTERS & CHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Cardozo, T;Batalov, S;Abagyan, R
通讯作者：
Abagyan, R
影响因子：
--
作者：
Fishman, P;Bar-Yehuda, S;Synowitz, M;Powell, J D;Klotz, K N;Gessi, S;Borea, P A
通讯作者：
Borea, P A
影响因子：
--
作者：
Headrick, John P;Lasley, Robert D
通讯作者：
Lasley, Robert D
影响因子：
5.6
作者：
ABAGYAN, R;TOTROV, M
通讯作者：
TOTROV, M
DOI：
10.1023/b:jcam.0000017496.76572.6f
发表时间：
2003-11-01
影响因子：
3.5
作者：
Bursulaya, BD;Totrov, M;Brooks, CL
通讯作者：
Brooks, CL