ANGPTL2 increases bone metastasis of breast cancer cells through enhancing CXCR4 signaling.
ANGPTL2 increases bone metastasis of breast cancer cells through enhancing CXCR4 signaling.
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DOI：
10.1038/srep09170
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发表时间：
2015-03-16
影响因子：
4.6
通讯作者：
Oike Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Masuda T;Endo M;Yamamoto Y;Odagiri H;Kadomatsu T;Nakamura T;Tanoue H;Ito H;Yugami M;Miyata K;Morinaga J;Horiguchi H;Motokawa I;Terada K;Morioka MS;Manabe I;Iwase H;Mizuta H;Oike Y
乳腺癌细胞的骨转移是一个主要问题，因为它会导致患者的发病率和死亡率增加。骨组织来源的CXCL12优先招募表达CXCR4的乳腺癌细胞至骨转移部位。因此，了解CXCR4在乳腺癌细胞中的表达是如何调节的，可以提出减少乳腺肿瘤细胞骨转移的方法。在这里，我们发现肿瘤细胞衍生的血管生成素样蛋白2（ANGPTL2）通过促进乳腺癌细胞中CXCR4的上调来增加乳腺癌细胞对CXCL12的反应性。此外，我们使用了通过心内注射肿瘤细胞建立的异种移植小鼠模型，以显示乳腺癌细胞中的ANGPTL2敲低通过降低这些细胞中的CXCR4表达来减弱肿瘤细胞对CXCL 12的反应性，从而减少骨转移。最后，我们发现来自乳腺癌患者的原发性肿瘤组织中的ANGPTL2和CXCR4表达水平呈正相关。我们得出结论，肿瘤细胞源性ANGPTL2可能通过上调肿瘤细胞CXCR4表达增强乳腺肿瘤细胞对CXCL12信号转导的反应性来增加骨转移。这些发现可能为治疗转移性乳腺癌提供新的治疗方法。
Bone metastasis of breast cancer cells is a major concern, as it causes increased morbidity and mortality in patients. Bone tissue-derived CXCL12 preferentially recruits breast cancer cells expressing CXCR4 to bone metastatic sites. Thus, understanding how CXCR4 expression is regulated in breast cancer cells could suggest approaches to decrease bone metastasis of breast tumor cells. Here, we show that tumor cell-derived angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) increases responsiveness of breast cancer cells to CXCL12 by promoting up-regulation of CXCR4 in those cells. In addition, we used a xenograft mouse model established by intracardiac injection of tumor cells to show that ANGPTL2 knockdown in breast cancer cells attenuates tumor cell responsiveness to CXCL12 by decreasing CXCR4 expression in those cells, thereby decreasing bone metastasis. Finally, we found that ANGPTL2 and CXCR4 expression levels within primary tumor tissues from breast cancer patients are positively correlated. We conclude that tumor cell-derived ANGPTL2 may increase bone metastasis by enhancing breast tumor cell responsiveness to CXCL12 signaling through up-regulation of tumor cell CXCR4 expression. These findings may suggest novel therapeutic approaches to treat metastatic breast cancer.
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