Transient Unfolding and Long-Range Interactions in Viral BCL2 M11 Enable Binding to the BECN1 BH3 Domain.
Transient Unfolding and Long-Range Interactions in Viral BCL2 M11 Enable Binding to the BECN1 BH3 Domain.
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DOI：
10.3390/biom10091308
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发表时间：
2020-09-11
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
Sinha SC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ramanathan A;Parvatikar A;Chennubhotla SC;Mei Y;Sinha SC
病毒BCL 2蛋白（vBCL 2）有助于维持宿主蛋白的慢性感染，以抑制细胞凋亡和自噬。然而，vBCL 2中能够与BH 3D结合的构象变化的细节仍然未知。使用鼠疱疹病毒68 vBCL 2（M11）的全原子、多微秒长的分子动力学模拟（总计17 s）和统计推断技术，我们表明M11的区域在BH 3D结合后瞬时展开和重折叠。此外，我们表明，这种部分展开/重折叠内M11介导的疏水相互作用的网络，其中包括10个残基，远离BH 3D结合裂缝。我们通过量化突变这些残基对Beclin 1/BECN 1 BH 3D结合的影响，实验验证了这些疏水相互作用的作用，证明这些突变对蛋白质稳定性和结合都有不利影响。据我们所知，这是第一个详细研究结合相关的构象变化和vBCL 2内的长程相互作用的存在。
Viral BCL2 proteins (vBCL2s) help to sustain chronic infection of host proteins to inhibit apoptosis and autophagy. However, details of conformational changes in vBCL2s that enable binding to BH3Ds remain unknown. Using all-atom, multiple microsecond-long molecular dynamic simulations (totaling 17 s) of the murine -herpesvirus 68 vBCL2 (M11), and statistical inference techniques, we show that regions of M11 transiently unfold and refold upon binding of the BH3D. Further, we show that this partial unfolding/refolding within M11 is mediated by a network of hydrophobic interactions, which includes residues that are 10 Å away from the BH3D binding cleft. We experimentally validate the role of these hydrophobic interactions by quantifying the impact of mutating these residues on binding to the Beclin1/BECN1 BH3D, demonstrating that these mutations adversely affect both protein stability and binding. To our knowledge, this is the first study detailing the binding-associated conformational changes and presence of long-range interactions within vBCL2s.
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