Bipartite binding of the N terminus of Skp2 to cyclin A.
Bipartite binding of the N terminus of Skp2 to cyclin A.
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DOI：
10.1016/j.str.2021.04.011
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发表时间：
2021-09-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sicheri F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kelso S;Orlicky S;Beenstock J;Ceccarelli DF;Kurinov I;Gish G;Sicheri F
Skp 2和细胞周期蛋白A是控制CDK 2活性的细胞周期调节因子。细胞周期蛋白A作为CDK 2的激活剂和底物募集因子，而Skp 2介导CDK抑制剂蛋白p27的泛素化和随后的破坏。Skp 2的N-末端可以直接与细胞周期蛋白A相互作用，但不是p27泛素化所必需的。为了深入了解这种知之甚少的相互作用，我们已经解决了与细胞周期蛋白A结合的Skp 2的N-末端的3.2 X射线晶体结构。该结构揭示了Skp 2中的两个基序识别细胞周期蛋白A上的两个离散表面的双向相互作用模式。未被揭示的结合机制允许Skp 2对CDK 2-细胞周期蛋白A激酶活性对含有RxL基序的底物的抑制作用的合理化，并提高了其他分子间调节剂和底物可能使用类似的非经典相互作用模式用于细胞周期蛋白靶向的可能性。Kelso等证明Skp 2 N-末端含有两个结合细胞周期蛋白A但不结合细胞周期蛋白E的基序。一个类似于已知的RxL细胞周期蛋白结合基序，但方向相反。Skp 2 N-末端与细胞周期蛋白A的结合阻断了CDK底物的募集。
Skp2 and cyclin A are cell cycle regulators that control the activity of CDK2. Cyclin A acts as an activator and substrate recruitment factor of CDK2, while Skp2 mediates the ubiquitination and subsequent destruction of the CDK inhibitor protein p27. The N-terminus of Skp2 can interact directly with cyclin A but is not required for p27 ubiquitination. To gain insight into this poorly understood interaction, we have solved the 3.2 Å X-ray crystal structure of the N-terminus of Skp2 bound to cyclin A. The structure reveals a bi-partite mode of interaction with two motifs in Skp2 recognizing two discrete surfaces on cyclin A. The uncovered binding mechanism allows for a rationalization of the inhibitory effect of Skp2 on CDK2-cyclin A kinase activity towards RxL motif containing substrates and raises the possibility that other intermolecular regulators and substrates may use similar non-canonical modes of interaction for cyclin targeting. Kelso et al. demonstrate that the Skp2 N-terminus contains two motifs that bind cyclin A but not cyclin E. One resembles the known RxL cyclin binding motif, but in the reverse direction. Binding of the Skp2 N-terminus to cyclin A blocks recruitment of CDK substrates.
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