Discovery of Benzo[d]imidazole-6-sulfonamides as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with Selectivity for the First Bromodomain.
Discovery of Benzo[d]imidazole-6-sulfonamides as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with Selectivity for the First Bromodomain.
复制标题
DOI：
10.1002/cmdc.202200343
复制
发表时间：
2022-10-19
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
布罗莫结构域和额外末端（BET）蛋白家族包括BRD 2、BRD 3、BRD 4和睾丸特异性蛋白BRDT，每个蛋白含有两个N末端串联布罗莫结构域（BRD）模块。需要靶向两个溴结构域的有效和选择性抑制剂来阐明它们的生物学作用，具有潜在的临床应用。在本研究中，我们从偶氮苯化合物MS 436（7 a）和MS 611（7 B）开始设计并合成了一系列苯并咪唑-6-磺酰胺，其表现出BET家族成员的第一个（BD 1）比第二个（BD 2）BRD优先。相对于母体化合物，最有希望的化合物（9a）显示出良好的结合效力和改善的代谢稳定性和对BD 1的选择性。 用苯并咪唑环生物电子等排取代选择性BET抑制剂的偶氮苯部分，得到一组苯并咪唑-6-磺酰胺。针对不同BRD家族的结合活性的评估支持苯并咪唑作为有用的支架以获得对BET家族蛋白的第一溴结构域具有改善的选择性的化合物。
The bromodomain and extra‐terminal (BET) family of proteins includes BRD2, BRD3, BRD4, and the testis‐specific protein, BRDT, each containing two N‐terminal tandem bromodomain (BRD) modules. Potent and selective inhibitors targeting the two bromodomains are required to elucidate their biological role(s), with potential clinical applications. In this study, we designed and synthesized a series of benzimidazole‐6‐sulfonamides starting from the azobenzene compounds MS436 (7 a) and MS611 (7 b) that exhibited preference for the first (BD1) over the second (BD2) BRD of BET family members. The most‐promising compound (9 a) showed good binding potency and improved metabolic stability and selectivity towards BD1 with respect to the parent compounds. Bioisosteric replacement of the azobenzene moiety of selective BET inhibitors with a benzimidazole ring afforded a set of benzimidazole‐6‐sulfonamides. Evaluation of the binding activity against diverse BRD families endorses the benzimidazole as a useful scaffold to obtain compounds with improved selectivity towards the first bromodomains of BET family proteins.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Fleming FF;Yao L;Ravikumar PC;Funk L;Shook BC
通讯作者：
Shook BC
DOI：
10.1126/science.aaz8455
发表时间：
2020-04-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gilan O;Rioja I;Knezevic K;Bell MJ;Yeung MM;Harker NR;Lam EYN;Chung CW;Bamborough P;Petretich M;Urh M;Atkinson SJ;Bassil AK;Roberts EJ;Vassiliadis D;Burr ML;Preston AGS;Wellaway C;Werner T;Gray JR;Michon AM;Gobbetti T;Kumar V;Soden PE;Haynes A;Vappiani J;Tough DF;Taylor S;Dawson SJ;Bantscheff M;Lindon M;Drewes G;Demont EH;Daniels DL;Grandi P;Prinjha RK;Dawson MA
通讯作者：
Dawson MA
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.1166022
发表时间：
2008-10-17
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Gorostiza P;Isacoff EY
通讯作者：
Isacoff EY
影响因子：
7.3
作者：
McDaniel, Keith F.;Wang, Le;Kati, Warren M.
通讯作者：
Kati, Warren M.