Identification of small molecules that interfere with c-di-GMP signaling and induce dispersal of Pseudomonas aeruginosa biofilms.
Identification of small molecules that interfere with c-di-GMP signaling and induce dispersal of Pseudomonas aeruginosa biofilms.
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DOI：
10.1038/s41522-021-00225-4
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发表时间：
2021-07-09
影响因子：
9.2
通讯作者：
Tolker-Nielsen T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Andersen JB;Hultqvist LD;Jansen CU;Jakobsen TH;Nilsson M;Rybtke M;Uhd J;Fritz BG;Seifert R;Berthelsen J;Nielsen TE;Qvortrup K;Givskov M;Tolker-Nielsen T
微生物生物膜涉及许多无法治愈的感染，因为生物膜中的微生物抵抗宿主免疫防御和抗生素治疗。由于目前的管道中没有严格的生物膜抗生素，因此对能够使目前的抗生素根除生物膜中的细菌的候选药物存在未满足的需求。我们使用高通量筛选来鉴定降低铜绿假单胞菌细胞内c-di-GMP含量的化合物。这导致鉴定出有效消耗铜绿假单胞菌的c-di-GMP、抑制生物膜形成并分散已建立的生物膜的小分子。我们的先导化合物与标准护理抗生素的组合显示出在小鼠中建立的植入物相关感染的根除改善。遗传分析提供了抗生物膜化合物刺激铜绿假单胞菌中c-di-GMP磷酸二酯酶BifA活性的证据。我们的工作构成了c-di-GMP磷酸二酯酶激活药物与抗生素联合给药的概念证明，作为一种可行的治疗策略，否则难以治愈的感染。
Microbial biofilms are involved in a number of infections that cannot be cured, as microbes in biofilms resist host immune defenses and antibiotic therapies. With no strict biofilm-antibiotic in the current pipelines, there is an unmet need for drug candidates that enable the current antibiotics to eradicate bacteria in biofilms. We used high-throughput screening to identify chemical compounds that reduce the intracellular c-di-GMP content in Pseudomonas aeruginosa. This led to the identification of a small molecule that efficiently depletes P. aeruginosa for c-di-GMP, inhibits biofilm formation, and disperses established biofilm. A combination of our lead compound with standard of care antibiotics showed improved eradication of an implant-associated infection established in mice. Genetic analyses provided evidence that the anti-biofilm compound stimulates the activity of the c-di-GMP phosphodiesterase BifA in P. aeruginosa. Our work constitutes a proof of concept for c-di-GMP phosphodiesterase-activating drugs administered in combination with antibiotics as a viable treatment strategy for otherwise recalcitrant infections.
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