Regulation of connexin43 gap junctional communication by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate.
Regulation of connexin43 gap junctional communication by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate.
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调节磷脂酰肌醇4,5-双磷酸的连接缝连接通信。
DOI：
10.1083/jcb.200610144
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发表时间：
2007-06-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Moolenaar WH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
van Zeijl L;Ponsioen B;Giepmans BN;Ariaens A;Postma FR;Várnai P;Balla T;Divecha N;Jalink K;Moolenaar WH
通过基于连接蛋白43（Cx43）的间隙连接通道的细胞间通讯在各种G蛋白偶联受体激活后被迅速抑制;然而，其机制尚不清楚。我们表明，Cx43为基础的细胞间通讯被抑制的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PtdIns[4，5]P2）从质膜耗尽。磷脂酶Cβ3（PLCβ3）的敲低抑制PtdIns（4，5）P2水解并在受体激活后保持Cx43通道开放。使用可转位的5-磷酸酶，我们表明PtdIns（4，5）P2耗尽足以关闭Cx43通道。当PtdIns（4，5）P2被PtdIns（4）P5-激酶过度产生时，Cx43通道关闭受损.我们发现，Cx43结合伴侣ZO-1通过其第三个PDZ结构域与PLCβ3相互作用。ZO-1是PtdIns（4，5）P2水解受体抑制细胞间通讯所必需的，但不是受体-PLC偶联所必需的。我们的研究结果表明，PtdIns（4，5）P2是Cx43通道功能的关键调节因子，对其他第二信使没有作用，并表明ZO-1将PLCβ3和Cx43组装成信号复合物，从而允许通过PtdIns（4，5）P2的局部变化来调节细胞间通讯。
Cell–cell communication through connexin43 (Cx43)-based gap junction channels is rapidly inhibited upon activation of various G protein–coupled receptors; however, the mechanism is unknown. We show that Cx43-based cell–cell communication is inhibited by depletion of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PtdIns[4,5]P2) from the plasma membrane. Knockdown of phospholipase Cβ3 (PLCβ3) inhibits PtdIns(4,5)P2 hydrolysis and keeps Cx43 channels open after receptor activation. Using a translocatable 5-phosphatase, we show that PtdIns(4,5)P2 depletion is sufficient to close Cx43 channels. When PtdIns(4,5)P2 is overproduced by PtdIns(4)P 5-kinase, Cx43 channel closure is impaired. We find that the Cx43 binding partner zona occludens 1 (ZO-1) interacts with PLCβ3 via its third PDZ domain. ZO-1 is essential for PtdIns(4,5)P2-hydrolyzing receptors to inhibit cell–cell communication, but not for receptor–PLC coupling. Our results show that PtdIns(4,5)P2 is a key regulator of Cx43 channel function, with no role for other second messengers, and suggest that ZO-1 assembles PLCβ3 and Cx43 into a signaling complex to allow regulation of cell–cell communication by localized changes in PtdIns(4,5)P2.
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