The Src-family tyrosine kinase inhibitor PP1 interferes with the activation of ribosomal protein S6 kinases.
The Src-family tyrosine kinase inhibitor PP1 interferes with the activation of ribosomal protein S6 kinases.
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Src 家族酪氨酸激酶抑制剂 PP1 干扰核糖体蛋白 S6 激酶的激活。
DOI：
10.1042/bj20020198
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发表时间：
2002
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jefferson,LeonardS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shah,OJameel;Kimball,ScotR;Jefferson,LeonardS
相当多的生物化学和药理学证据表明，核糖体蛋白S6激酶（S6 Ks）的激活受体酪氨酸激酶的激活涉及多个协调的输入信号。然而，许多这些输入的身份仍然很难描述，它们在S6 K激活中的确切参与一直是大量研究工作的主题。在本研究中，我们已经表明，4-氨基-5-（4-甲基苯基）-7-（叔丁基）吡唑并[3，4-d]嘧啶（PP 1）是一种非受体酪氨酸激酶Src家族的选择性抑制剂，可干扰70和85 kDa S6 K基因产物的激活（p70 S6 K1和p85 S6 K1）通过胰岛素、胰岛素样生长因子1、原钒酸钠以及磷酸肌醇3-激酶和H-Ras的激活等位基因。PP 1还阻碍AKT/蛋白激酶B和细胞外信号调节蛋白激酶1和2被这些各种刺激物激活。观察到胰岛素样生长因子1诱导c-Src自磷酸化的持续增加，如使用抗磷酸化Y 416抗血清所揭示的，但这种作用在用PP 1处理的细胞中不存在。综上所述，p70 S6 K1的活化等位基因与野生型等位基因相比，当与磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK 1）共表达时，对PP 1的抑制具有抗性，表明PP 1通过PDK 1非依赖性途径影响p70 S6 K1。因此Src的激活可能为p70 S6 K1和其他可能的S6 Ks的激活提供必要的信号。
Considerable biochemical and pharmacological evidence suggests that the activation of ribosomal protein S6 kinases (S6Ks) by activated receptor tyrosine kinases involves multiple co-ordinated input signals. However, the identities of many of these inputs remain poorly described, and their precise involvement in S6K activation has been the subject of great investigative effort. In the present study, we have shown that 4-amino-5-(4-methylphenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (PP1), a selective inhibitor of the Src family of non-receptor tyrosine kinases, interferes with the activation of 70 and 85kDa S6K gene products (p70S6K1 and p85S6K1) by insulin, insulin-like growth factor 1, sodium orthovanadate and activated alleles of phosphoinositide 3-kinase and H-Ras. PP1 also impedes the activation of AKT/protein kinase B and the extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 by these various stimuli. Insulin-like growth factor 1 was observed to induce a sustained increase in c-Src autophosphorylation as revealed using anti-phospho-Y416 antisera, but this effect was absent from the cells treated with PP1. To conclude, an activated allele of p70S6K1 is compared with the wild-type allele, resistant to inhibition by PP1 when co-expressed with phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1), suggesting that PP1 affects p70S6K1 via a PDK1-independent pathway. Thus activation of Src may supply a necessary signal for the activation of p70S6K1 and possibly other S6Ks.
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影响因子：
--
作者：
O. Shah;S. Kimball;L. Jefferson
通讯作者：
O. Shah;S. Kimball;L. Jefferson