Zinc chelation induces rapid depletion of the X-linked inhibitor of apoptosis and sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis.
Zinc chelation induces rapid depletion of the X-linked inhibitor of apoptosis and sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis.
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DOI：
10.1038/cdd.2008.106
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发表时间：
2008-11
影响因子：
12.4
通讯作者：
Kolenko, V. M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Makhov, P.;Golovine, K.;Uzzo, R. G.;Rothman, J.;Crispen, P. L.;Shaw, T.;Scoll, B. J.;Kolenko, V. M.
X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）是内源性半胱天冬酶抑制剂——凋亡抑制蛋白（IAP）家族中作用最强的成员，它阻断凋亡级联反应的起始阶段和执行阶段。因此，XIAP是治疗抗凋亡形式癌症的一个有吸引力的靶点。在此，我们证明用可透过细胞膜的锌螯合剂N,N,N’,N’,-四（2 - 吡啶甲基）乙二胺（TPEN）处理，可在人PC - 3前列腺癌细胞以及几种非前列腺细胞系中诱导XIAP在翻译后水平快速减少。XIAP的减少是选择性的，因为TPEN对IAP家族的其他锌结合成员包括cIAP1、cIAP2和生存素的表达没有影响。在TPEN处理的细胞中，XIAP的下调是通过不依赖蛋白酶体和半胱天冬酶的机制发生的，并且可被丝氨酸蛋白酶抑制剂苯甲磺酰氟（Pefabloc）完全阻止。最后，我们的研究表明TPEN促进半胱天冬酶 - 3和 - 9的活化，并使PC - 3前列腺癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）介导的凋亡敏感。综上所述，我们的研究结果表明锌螯合剂可通过下调XIAP使恶性细胞对已有的细胞毒性药物敏感。
X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP), the most potent member of the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family of endogenous caspase inhibitors, blocks the initiation and execution phases of the apoptotic cascade. As such, XIAP represents an attractive target for treating apoptosis-resistant forms of cancer. Here, we demonstrate that treatment with the membrane-permeable zinc chelator, N,N,N’,N’,-tetrakis(2-pyridylmethyl) ethylenediamine (TPEN) induces a rapid depletion of XIAP at the posttranslational level in human PC-3 prostate cancer cells and several non-prostate cell lines. The depletion of XIAP is selective, as TPEN has no effect on the expression of other zinc-binding members of the IAP family including cIAP1, cIAP2, and survivin. The down-regulation of XIAP in TPEN-treated cells occurs via proteasome-and caspase-independent mechanisms and is completely prevented by the serine protease inhibitor, Pefabloc. Finally, our studies demonstrate that TPEN promotes activation of caspases-3 and -9 and sensitizes PC-3 prostate cancer cells to TRAIL-mediated apoptosis. Taken together, our findings indicate that zinc-chelating agents may be used to sensitize malignant cells to established cytotoxic agents via down-regulation of XIAP.
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影响因子：
56.9
作者：
Yang, Y;Fang, SY;Ashwell, JD
通讯作者：
Ashwell, JD
DOI：
10.1073/pnas.96.5.1936
发表时间：
1999-03-02
影响因子：
11.1
作者：
Maret, W;Jacob, C;Fischer, EH
通讯作者：
Fischer, EH
影响因子：
50.3
作者：
Schimmer, AD;Welsh, K;Reed, JC
通讯作者：
Reed, JC
影响因子：
11.4
作者：
Deveraux, QL;Leo, E;Reed, JC
通讯作者：
Reed, JC
影响因子：
12.4
作者：
Hentze, H;Lin, XY;Porter, AG
通讯作者：
Porter, AG