Mitochondrial E3 ligase March5 maintains stemness of mouse ES cells via suppression of ERK signalling.
Mitochondrial E3 ligase March5 maintains stemness of mouse ES cells via suppression of ERK signalling.
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线粒体 E3 连接酶 March5 通过抑制 ERK 信号传导维持小鼠 ES 细胞的干性
DOI：
10.1038/ncomms8112
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发表时间：
2015-06-02
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wu, Mian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu, Hao;Li, Qidong;Huang, Shan;Lu, Weiguang;Cheng, Fangyuan;Gao, Ping;Wang, Chen;Miao, Lin;Mei, Yide;Wu, Mian
胚胎干细胞(ESCs)具有多能性，即细胞分化为成熟生物体的所有谱系的能力。越来越多的证据表明，胚胎干细胞的多能性状态是由外在和内在因素共同调节的。然而，其潜在的机制还没有完全被理解。在这里，我们证明了March5，一种E3泛素连接酶，参与维持小鼠胚胎干细胞(MESC)的多能性。MESCs中March5基因的敲除导致了与幼稚的多能性的分化。在机制上，作为KLF4的转录靶点，March5催化PKA的负调控亚基Prkar1a的K63连接的多泛素化激活PKA，从而抑制Raf/MEK/ERK通路。此外，在无血清培养条件下，March5能够取代MEK/ERK抑制剂以维持mESC的多能性。此外，March5可以部分取代KLF4用于体细胞重编程。总之，我们的研究揭示了KLF4-March5-PKA-ERK通路在维持mESCs的茎特性中的作用。
Embryonic stem cells (ESCs) possess pluripotency, which is the capacity of cells to differentiate into all lineages of the mature organism. Increasing evidence suggests that the pluripotent state of ESCs is regulated by a combination of extrinsic and intrinsic factors. The underlying mechanisms, however, are not completely understood. Here, we show that March5, an E3 ubiquitin ligase, is involved in maintaining mouse-ESC (mESC) pluripotency. Knockdown of March5 in mESCs led to differentiation from naive pluripotency. Mechanistically, as a transcriptional target of Klf4, March5 catalyses K63-linked polyubiquitination of Prkar1a, a negative regulatory subunit of PKA, to activate PKA, thereby inhibiting the Raf/MEK/ERK pathway. Moreover, March5 is able to replace a MEK/ERK inhibitor to maintain mESC pluripotency under serum-free culture conditions. In addition, March5 can partially replace the use of Klf4 for somatic cell reprogramming. Collectively, our study uncovers a role for the Klf4–March5–PKA–ERK pathway in maintaining the stemness properties of mESCs.
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