Potent, Plasmodium-selective farnesyltransferase inhibitors that arrest the growth of malaria parasites: structure-activity relationships of ethylenediamine-analogue scaffolds and homology model validation.
Potent, Plasmodium-selective farnesyltransferase inhibitors that arrest the growth of malaria parasites: structure-activity relationships of ethylenediamine-analogue scaffolds and homology model validation.
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DOI：
10.1021/jm800113p
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发表时间：
2008-09-11
影响因子：
7.3
通讯作者：
Hamilton AD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fletcher S;Cummings CG;Rivas K;Katt WP;Hornéy C;Buckner FS;Chakrabarti D;Sebti SM;Gelb MH;Van Voorhis WC;Hamilton AD
抗击疟疾迫切需要新的化疗药物。我们之前报道了一系列新的抗疟药物，基于乙二胺的蛋白法尼基转移酶（PFT）抑制剂。在本研究中，我们设计并合成了一系列第二代抑制剂，其中核心乙二胺支架不同，以检验恶性疟原虫PFT （PfPFT）的同源性模型和我们预测的抑制剂结合模式。我们发现了几种PfPFT抑制剂（PfPFTIs），它们对PfPFT与该酶的哺乳动物亚型具有选择性（高达136倍的选择性），它们抑制疟疾酶的IC50值低至1 nM，并阻断恶性疟原虫在感染的全细胞（红细胞）中的生长，ED50值低至55 nM。通过考虑哺乳动物PFT的x射线晶体结构和疟疾酶的同源性模型，对这些第二代乙二胺激发的PFT抑制剂的结构-活性数据进行了合理化。
New chemotherapeutics are urgently needed to combat malaria. We previously reported on a novel series of antimalarial, ethylenediamine-based inhibitors of protein farnesyltransferase (PFT). In the current study, we designed and synthesized a series of second generation inhibitors, wherein the core ethylenediamine scaffold was varied in order to examine both the homology model of Plasmodium falciparum PFT (PfPFT) and our predicted inhibitor binding mode. We identified several PfPFT inhibitors (PfPFTIs) that are selective for PfPFT versus the mammalian isoform of the enzyme (up to 136-fold selectivity), that inhibit the malarial enzyme with IC50 values down to 1 nM, and that block the growth of P. falciparum in infected whole cells (erythrocytes) with ED50 values down to 55 nM. The structure–activity data for these second generation, ethylenediamine-inspired PFT inhibitors were rationalized by consideration of the X-ray crystal structure of mammalian PFT and the homology model of the malarial enzyme.
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影响因子：
4.8
作者：
Chakrabarti, D;Da Silva, T;Allen, CM
通讯作者：
Allen, CM
DOI：
10.1073/pnas.241407898
发表时间：
2001-11-06
影响因子：
11.1
作者：
Long, SB;Hancock, PJ;Beese, LS
通讯作者：
Beese, LS
影响因子：
7.3
作者：
Bell, IM
通讯作者：
Bell, IM
影响因子：
5.6
作者：
Jones, G;Willett, P;Taylor, R
通讯作者：
Taylor, R
影响因子：
7.3
作者：
Glenn, Matthew P.;Chang, Sung-Youn;Hamilton, Andrew D.
通讯作者：
Hamilton, Andrew D.