Context-dependent induction of autoimmunity by TNF signaling deficiency.
Context-dependent induction of autoimmunity by TNF signaling deficiency.
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DOI：
10.1172/jci.insight.149094
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发表时间：
2022-03-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Davidson A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Quach TD;Huang W;Sahu R;Diadhiou CM;Raparia C;Johnson R;Leung TM;Malkiel S;Ricketts PG;Gallucci S;Tükel Ç;Jacob CO;Lesser ML;Zou YR;Davidson A
TNF抑制剂被广泛用于治疗炎症性疾病;然而，30%-50%的治疗患者会产生新的自身抗体，0.5%-1%的患者会产生继发性自身免疫性疾病，包括狼疮。肿瘤坏死因子是形成生发中心（GC）所必需的，生发中心通常是产生高亲和力自身抗体的场所。我们发现，在Sle 1小鼠中，TNF缺乏诱导TH 17 T细胞，并增强生殖细胞编码的T依赖性IgG抗心磷脂抗体的产生，但不诱导GC形成或沉淀临床疾病。然后，我们询问第二次打击是否可以恢复肿瘤坏死因子缺陷小鼠的GC形成或诱导致病性自身免疫。通过使用一系列的免疫刺激，我们发现，体细胞突变的自身抗体和临床疾病可以通过滤泡外途径或通过非典型GC样途径在TNF缺乏的情况下出现。这种耐受性的破坏可能是由于调节致病性自身反应性B细胞的负选择的调节信号的缺陷。
TNF inhibitors are widely used to treat inflammatory diseases; however, 30%–50% of treated patients develop new autoantibodies, and 0.5%–1% develop secondary autoimmune diseases, including lupus. TNF is required for formation of germinal centers (GCs), the site where high-affinity autoantibodies are often made. We found that TNF deficiency in Sle1 mice induced TH17 T cells and enhanced the production of germline encoded, T-dependent IgG anti-cardiolipin antibodies but did not induce GC formation or precipitate clinical disease. We then asked whether a second hit could restore GC formation or induce pathogenic autoimmunity in TNF-deficient mice. By using a range of immune stimuli, we found that somatically mutated autoantibodies and clinical disease can arise in the setting of TNF deficiency via extrafollicular pathways or via atypical GC-like pathways. This breach of tolerance may be due to defects in regulatory signals that modulate the negative selection of pathogenic autoreactive B cells.
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影响因子：
12.8
作者：
JACOB, CO
通讯作者：
JACOB, CO
影响因子：
3.8
作者：
JACOB, CO;HWANG, F;STALL, AM
通讯作者：
STALL, AM
影响因子：
20.3
作者：
Huang, Chuanxin;Geng, Huimin;Melnick, Ari
通讯作者：
Melnick, Ari
DOI：
10.1084/jem.188.7.1343
发表时间：
1998-10-05
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Douni E;Kollias G
通讯作者：
Kollias G
影响因子：
4.4
作者：
JACOB, CO;AISO, S;MCDEVITT, HO
通讯作者：
MCDEVITT, HO