Two independent positive feedbacks and bistability in the Bcl-2 apoptotic switch.
Two independent positive feedbacks and bistability in the Bcl-2 apoptotic switch.
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Bcl-2凋亡开关中的两个独立的正反馈和双重性。
DOI：
10.1371/journal.pone.0001469
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发表时间：
2008-01-23
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Shen, Pingping
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cui, Jun;Chen, Chun;Lu, Haizhu;Sun, Tingzhe;Shen, Pingping
B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白之间复杂的相互作用构成了细胞凋亡的关键检查点。其详细的分子机制仍有争议。我们以前的建模研究选择了“直接激活模型”作为实验观察的更好解释。在本文中，我们继续扩展该模型，根据更新的实验结果添加相互作用。通过数学模拟，我们发现Bcl-2家族蛋白的抗凋亡基团所建立的Bcl-2相互作用网络中的正（双负）反馈可以产生双稳态，这是一种开关。此外，Bax/巴克自激活作为一个独立的正反馈，可以加强双稳态，并使其更强大的参数变化。通过集成随机建模，我们还阐明了内在噪声如何将超灵敏开关改变为渐进响应。我们的模拟结果与最近的实验数据一致，发现细胞群体中的双峰Bax激活分布，沿着越来越多的实验证据，我们的研究成功地阐明了嵌入Bcl-2相互作用网络中的开关机制，并为进一步的癌症治疗提供了药理学操纵Bcl-2凋亡开关的见解。
The complex interplay between B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins constitutes a crucial checkpoint in apoptosis. Its detailed molecular mechanism remains controversial. Our former modeling studies have selected the ‘Direct Activation Model’ as a better explanation for experimental observations. In this paper, we continue to extend this model by adding interactions according to updating experimental findings. Through mathematical simulation we found bistability, a kind of switch, can arise from a positive (double negative) feedback in the Bcl-2 interaction network established by anti-apoptotic group of Bcl-2 family proteins. Moreover, Bax/Bak auto-activation as an independent positive feedback can enforce the bistability, and make it more robust to parameter variations. By ensemble stochastic modeling, we also elucidated how intrinsic noise can change ultrasensitive switches into gradual responses. Our modeling result agrees well with recent experimental data where bimodal Bax activation distributions in cell population were found. Along with the growing experimental evidences, our studies successfully elucidate the switch mechanism embedded in the Bcl-2 interaction network and provide insights into pharmacological manipulation of Bcl-2 apoptotic switch as further cancer therapies.
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