Phase separation and toxicity of C9orf72 poly(PR) depends on alternate distribution of arginine.
Phase separation and toxicity of C9orf72 poly(PR) depends on alternate distribution of arginine.
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DOI：
10.1083/jcb.202103160
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发表时间：
2021-11-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kanekura K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen C;Yamanaka Y;Ueda K;Li P;Miyagi T;Harada Y;Tezuka S;Narumi S;Sugimoto M;Kuroda M;Hayamizu Y;Kanekura K
Chen等人提供了关于来自C9 orf 72基因的聚（PR）二肽如何发挥细胞毒性的新见解。Arg的交替分布促进了与具有酸性基序的蛋白质的多价蛋白质-蛋白质相互作用，并通过在相分离的液滴中的截留来干扰它们的功能。富含Arg（R）的二肽重复蛋白（DPRs; poly（PR）：Pro-Arg和poly（GR）：Gly-Arg）由C9 ORF 72基因中的六核苷酸扩增编码，诱导肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的神经变性。尽管富R的DPRs经历液-液相分离（LLPS），其影响多种生物过程，但DPRs的LLPS的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，使用在计算机，在体外，和在cellulo的方法，我们确定了带电的精氨酸残基的分布调节与阴离子肽和核酸的复合凝聚。蛋白质组学分析表明，交替精氨酸分布在聚（PR）有利于截留的蛋白质与酸性基序通过LLPS。核仁核仁磷酸蛋白（NPM 1）的转录，翻译和扩散受损的聚（PR）与交替的电荷分布，但不是由聚（PR）的变体与连续的电荷分布。我们建议，R-丰富的DPRs的致病性介导的干扰蛋白质通过截留在相分离的液滴通过序列控制的多价蛋白质-蛋白质相互作用。
Chen et al. provide a novel insight on how poly(PR) dipeptides from C9orf72 gene exert cytotoxicity. The alternate distribution of Arg facilitates multivalent protein–protein interactions with proteins harboring acidic motifs and disturbs their functions through entrapment in the phase-separated droplets. Arg (R)-rich dipeptide repeat proteins (DPRs; poly(PR): Pro-Arg and poly(GR): Gly-Arg), encoded by a hexanucleotide expansion in the C9ORF72 gene, induce neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Although R-rich DPRs undergo liquid–liquid phase separation (LLPS), which affects multiple biological processes, mechanisms underlying LLPS of DPRs remain elusive. Here, using in silico, in vitro, and in cellulo methods, we determined that the distribution of charged Arg residues regulates the complex coacervation with anionic peptides and nucleic acids. Proteomic analyses revealed that alternate Arg distribution in poly(PR) facilitates entrapment of proteins with acidic motifs via LLPS. Transcription, translation, and diffusion of nucleolar nucleophosmin (NPM1) were impaired by poly(PR) with an alternate charge distribution but not by poly(PR) variants with a consecutive charge distribution. We propose that the pathogenicity of R-rich DPRs is mediated by disturbance of proteins through entrapment in the phase-separated droplets via sequence-controlled multivalent protein–protein interactions.
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影响因子：
4.6
作者：
Kanekura K;Harada Y;Fujimoto M;Yagi T;Hayamizu Y;Nagaoka K;Kuroda M
通讯作者：
Kuroda M
DOI：
10.1126/science.1254917
发表时间：
2014-09-05
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kwon I;Xiang S;Kato M;Wu L;Theodoropoulos P;Wang T;Kim J;Yun J;Xie Y;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
4.8
作者：
Babinchak, W. Michael;Haider, Raza;Surewicz, Witold K.
通讯作者：
Surewicz, Witold K.
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作者：
Edun DN;Flanagan MR;Serrano AL
通讯作者：
Serrano AL
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Chang LW;Lytle TK;Radhakrishna M;Madinya JJ;Vélez J;Sing CE;Perry SL
通讯作者：
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