Ligand recognition and G-protein coupling selectivity of cholecystokinin A receptor.
Ligand recognition and G-protein coupling selectivity of cholecystokinin A receptor.
复制标题
胆囊收缩素A受体的配体识别和G蛋白偶联选择性
DOI：
10.1038/s41589-021-00841-3
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发表时间：
2021-12
影响因子：
14.8
通讯作者：
Jiang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu Q;Yang D;Zhuang Y;Croll TI;Cai X;Dai A;He X;Duan J;Yin W;Ye C;Zhou F;Wu B;Zhao Q;Xu HE;Wang MW;Jiang Y
胆囊收缩素A受体(CCAR)属于A家族G蛋白偶联受体，在CCK刺激下调节营养物质的动态平衡。它是治疗胃肠道和代谢性疾病的有吸引力的药物靶点。CKAR的一个显著特征是它能够与硫酸盐配体相互作用，并与不同的G蛋白亚型结合，包括Gs、Gi和Gq。然而，CCKAR结合G蛋白的杂乱和配基识别的基础仍不清楚。在这里，我们提出了三种冷冻电子显微镜结构的硫酸CCK-8激活的CCKAR分别与Gs，Gi和Gq杂三聚体的络合物。CKAR在三种结构中呈现相似的构象，而G-α亚基和受体ICL3‘波状钩’的构象差异是G-蛋白质偶联选择性的决定因素。我们的发现为理解CCKAR的G蛋白偶联错乱和揭示硫酸CCK-8的受体识别机制提供了一个框架。
Cholecystokinin A receptor (CCKAR) belongs to family A G-protein-coupled receptors and regulates nutrient homeostasis upon stimulation by cholecystokinin (CCK). It is an attractive drug target for gastrointestinal and metabolic diseases. One distinguishing feature of CCKAR is its ability to interact with a sulfated ligand and to couple with divergent G-protein subtypes, including Gs, Giand Gq. However, the basis for G-protein coupling promiscuity and ligand recognition by CCKAR remains unknown. Here, we present three cryo-electron microscopy structures of sulfated CCK-8-activated CCKAR in complex with Gs, Giand Gqheterotrimers, respectively. CCKAR presents a similar conformation in the three structures, whereas conformational differences in the ‘wavy hook’ of the Gα subunits and ICL3 of the receptor serve as determinants in G-protein coupling selectivity. Our findings provide a framework for understanding G-protein coupling promiscuity by CCKAR and uncover the mechanism of receptor recognition by sulfated CCK-8.
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影响因子：
16.6
作者：
Hong C;Byrne NJ;Zamlynny B;Tummala S;Xiao L;Shipman JM;Partridge AT;Minnick C;Breslin MJ;Rudd MT;Stachel SJ;Rada VL;Kern JC;Armacost KA;Hollingsworth SA;O'Brien JA;Hall DL;McDonald TP;Strickland C;Brooun A;Soisson SM;Hollenstein K
通讯作者：
Hollenstein K
影响因子：
64.5
作者：
Hauser AS;Chavali S;Masuho I;Jahn LJ;Martemyanov KA;Gloriam DE;Babu MM
通讯作者：
Babu MM
影响因子：
64.5
作者：
Inoue, Asuka;Raimondi, Francesco;Russell, Robert B.
通讯作者：
Russell, Robert B.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.3
作者：
Archer-Lahlou, E;Tikhonova, I;Fourmy, D
通讯作者：
Fourmy, D