Large-scale transcriptome-wide association study identifies new prostate cancer risk regions.
Large-scale transcriptome-wide association study identifies new prostate cancer risk regions.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06302-1
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发表时间：
2018-10-04
影响因子：
16.6
通讯作者：
PRACTICAL consortium
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mancuso N;Gayther S;Gusev A;Zheng W;Penney KL;Kote-Jarai Z;Eeles R;Freedman M;Haiman C;Pasaniuc B;PRACTICAL consortium
尽管前列腺癌 (PrCa) 的全基因组关联研究 (GWAS) 已确定了 100 多个风险区域，但这些区域的大多数风险基因仍然很大程度上未知。在这里，我们将最大的 PrCa GWAS (N = 142,392) 与 45 个组织 (N = 4458)（包括正常前列腺和肿瘤前列腺）中测量的基因表达整合起来，对 PrCa 进行多组织全转录组关联研究 (TWAS)。我们在 84 个独立的 1Mb 区域鉴定了 217 个与 PrCa 风险相关的基因，其中 9 个区域在 2Mb 范围内没有全基因组显着的 SNP。 23 个基因在 TWAS 中仅对前列腺肿瘤的选择性剪接模型有意义，因此支持剪接驱动持续肿瘤发生风险的假设。最后，我们使用贝叶斯概率方法来估计包含预先定义水平的因果基因的可信基因组；这将 90% 可信集中的 217 个关联列表减少到 109 个基因。总体而言，我们的研究结果强调了将表达与 PrCa GWAS 整合的力量，以识别新的风险位点并优先考虑已知风险位点的假定因果基因。全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了数百个前列腺癌的基因组风险区域。在这里，作者通过将前列腺癌 GWAS 与基因表达数据结合起来进行转录组广泛关联研究 (TWAS)，以确定潜在的新型前列腺癌风险位点和可能的风险机制。
Although genome-wide association studies (GWAS) for prostate cancer (PrCa) have identified more than 100 risk regions, most of the risk genes at these regions remain largely unknown. Here we integrate the largest PrCa GWAS (N = 142,392) with gene expression measured in 45 tissues (N = 4458), including normal and tumor prostate, to perform a multi-tissue transcriptome-wide association study (TWAS) for PrCa. We identify 217 genes at 84 independent 1 Mb regions associated with PrCa risk, 9 of which are regions with no genome-wide significant SNP within 2 Mb. 23 genes are significant in TWAS only for alternative splicing models in prostate tumor thus supporting the hypothesis of splicing driving risk for continued oncogenesis. Finally, we use a Bayesian probabilistic approach to estimate credible sets of genes containing the causal gene at a pre-defined level; this reduced the list of 217 associations to 109 genes in the 90% credible set. Overall, our findings highlight the power of integrating expression with PrCa GWAS to identify novel risk loci and prioritize putative causal genes at known risk loci. Genome-wide association studies (GWAS) have identified hundreds of genomic risk regions for prostate cancer. Here, the authors perform a transcriptome wide association study (TWAS) by incorporating prostate cancer GWAS with gene expression data to identify potential novel prostate cancer risk loci and possible risk mechanisms.
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影响因子：
3.9
作者：
Bu H;Narisu N;Schlick B;Rainer J;Manke T;Schäfer G;Pasqualini L;Chines P;Schweiger MR;Fuchsberger C;Klocker H
通讯作者：
Klocker H
影响因子：
4.5
作者：
Hazelett DJ;Rhie SK;Gaddis M;Yan C;Lakeland DL;Coetzee SG;Ellipse/GAME-ON consortium;Practical consortium;Henderson BE;Noushmehr H;Cozen W;Kote-Jarai Z;Eeles RA;Easton DF;Haiman CA;Lu W;Farnham PJ;Coetzee GA
通讯作者：
Coetzee GA
遗传和表观遗传变异对基因调节和剪接的组织特异性作用。
影响因子：
4.5
作者：
Gutierrez-Arcelus M;Ongen H;Lappalainen T;Montgomery SB;Buil A;Yurovsky A;Bryois J;Padioleau I;Romano L;Planchon A;Falconnet E;Bielser D;Gagnebin M;Giger T;Borel C;Letourneau A;Makrythanasis P;Guipponi M;Gehrig C;Antonarakis SE;Dermitzakis ET
通讯作者：
Dermitzakis ET
影响因子：
64.5
作者：
Cancer Genome Atlas Research Network
通讯作者：
Cancer Genome Atlas Research Network
影响因子：
9.8
作者：
Mancuso, Nicholas;Shi, Huwenbo;Pasaniuc, Bogdan
通讯作者：
Pasaniuc, Bogdan