Exosome markers of LRRK2 kinase inhibition.
Exosome markers of LRRK2 kinase inhibition.
复制标题
DOI：
10.1038/s41531-020-00138-7
复制
发表时间：
2020-11-13
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
West AB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang S;Kelly K;Brotchie JM;Koprich JB;West AB
过度激活的LRRK2与帕金森病的易感性和进展有关。对LRRK2抑制的定量测量，特别是在大脑中，可能对开发成功的LRRK2靶向疗法至关重要。在本研究中，两种不同的脑穿透性和选择性的LRRK2小分子激酶抑制剂(PFE-360和MLi2)被口服给食蟹猴。比较了尿液和脑脊液(CSF)外切体中的药效学标志物与外周血单核细胞(PBMC)中已建立的标志物。抑制LRRK2激酶导致尿中Exosome-LRRK2蛋白和LRRK2底物pT73-Rab10减少，脑脊液中Exosome-LRRK2和自磷酸化pS1292-LRRK2蛋白减少。我们建议，尿和脑脊液中LRRK2抑制的正交标记物可以与血液标记物联合使用，以非侵入性地监测LRRK2靶向治疗的效力。
Hyper-activated LRRK2 is linked to Parkinson’s disease susceptibility and progression. Quantitative measures of LRRK2 inhibition, especially in the brain, maybe critical in the development of successful LRRK2-targeting therapeutics. In this study, two different brain-penetrant and selective LRRK2 small-molecule kinase inhibitors (PFE-360 and MLi2) were orally administered to groups of cynomolgus macaques. Proposed pharmacodynamic markers in exosomes from urine and cerebrospinal fluid (CSF) were compared to established markers in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). LRRK2 kinase inhibition led to reductions in exosome-LRRK2 protein and the LRRK2-substrate pT73-Rab10 in urine, as well as reduced exosome-LRRK2 and autophosphorylated pS1292-LRRK2 protein in CSF. We propose orthogonal markers for LRRK2 inhibition in urine and CSF can be used in combination with blood markers to non-invasively monitor the potency of LRRK2-targeting therapeutics.
登录
查看更多内容
影响因子：
7.3
作者：
Henderson, Jaclyn L.;Kormos, Bethany L.;Galatsis, Paul
通讯作者：
Galatsis, Paul
DOI：
10.1038/s41531-017-0010-8
发表时间：
2017
期刊：
NPJ Parkinson's disease
影响因子：
--
作者：
Cook DA;Kannarkat GT;Cintron AF;Butkovich LM;Fraser KB;Chang J;Grigoryan N;Factor SA;West AB;Boss JM;Tansey MG
通讯作者：
Tansey MG
影响因子：
4.8
作者：
Daher, Joao P. L.;Abdelmotilib, Hisham A.;West, Andrew B.
通讯作者：
West, Andrew B.
影响因子：
7.3
作者：
Scott, Jack D.;DeMong, Duane E.;Miller, Michael W.
通讯作者：
Miller, Michael W.
影响因子：
5.3
作者：
West AB
通讯作者：
West AB